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MODULAZIONE DELLE RISPOSTE
DI STRESS
NEL PAZIENTE ONCOLOGICO
Renato COCCHI, neurologo e psicologo medico
Riassunto.
Il paziente con
neoplasia in cura chemioterapica o radiante ha almeno tre fonti di stress: la
malattia stessa, come causa di stress metabolico interno; la chemioterapia o la
radioterapia, come stress chimico-metabolico o fisico di origine esterna; lo
stress psicologico secondario, da coscienza di malattia.
Di per se stessa gia'
la malattia puo' influire sull'omeostasi producendo risposte di stress che
modificano anche i meccanismi della regolazione serotoninergica. Di qui
depressivita' e riduzione della reazione antalgica serotoninergica a partenza
dal rafe.
Allo stress da
chemioterapia o da radioterapia, in piu' dei cosiddetti effetti collaterali,
che sono solo delle reazioni di stress, si possono imputare sia un aggravamento
dell'inibizione serotoninergica gia' in atto sia una caduta della competenza
immunitaria cellulo-mediata.
Lo stress psicologico
secondario si manifesta allora con un ulteriore abbassamento del tono
dell'umore e nella intensificata riduzione delle risposte immunitarie
aspecifiche.
Un trattamento di
tipo psicologico puo' aiutare a ridurre lo stress psicologico, ma di solito e'
un intervento parziale. Una sua azione combinata con farmaci ansiolitici e
pro-serotoninergici agisce piu' efficacemente sul tono dell'umore, migliorando
la risposta antalgica della serotonina, e permettendo cosi' di risparmiare
sulle dosi degli oppiati esogeni.
Un approccio piu'
complesso che incida sulla catena neurochimica dello stress (GABA, glutammato e
circuiti correlati) e promuova l' immunita' cellulo-mediata, ha una maggiore
probabilita' di essere efficace. Esso puo' essere condotto con basse dosi di
farmaci sfruttando particolari sinergie. Poiche' le risposte di stress sono
sempre individuali, sulla base di meccanismi genetici e acquisiti, una terapia
di modulazione delle risposte di stress va adattata al singolo paziente.
Saggi terapeutici in
corso da oltre 10 anni, sia pur in maniera episodica, indicano la fattibilita'
e la buona efficacia di questo approccio, del resto accennato pubblicamente
oltre 8 anni fa (Cocchi, 1992).
Parole chiave: Cancro,
Chemioterapia, Radioterapia, Stress , Immunità, modulazione, farmaci.
Prima di chiarire la relazione tra reazioni
di stress e malattia c'e' necessita' di ridefinire la stessa nozione di stress.
Per quanto non mi trovi del tutto concorde, ecco la piu' autorevole definizione
di stress. " ... esso fa riferimento, in generale, ad alterazioni fisiche
o psicologiche capaci di alterare l'omeostasi." (Cullinan et al. 1995).
In attesa di qualcosa di piu' preciso, ho
proposto questa, come definizione operativa (Cocchi, 1996).
"Possiamo chiamare stress un insieme di
relazioni che collegano produttori di stress esterni o interni, di origine
fisica, chimica, biologica / metabolica e psicologica / sociale a reazioni non
specifiche di un organismo vivente. Queste reazioni derivano dalla modifica
dell'omeostasi fatta dall'agente o dagli agenti stressanti, ed agiscono come
via finale comune. Le reazioni di stress possono essere il prodotto di stimoli
esterni, interni, o gli uni e gli altri contemporaneamente."
L'agente stressante interno piu' facile da
immaginare e' una malattia, ma la condizione di stress piu' probabile e' invece
di tipo fisiologico e mi riferisco alla ben conosciuta sindrome premestruale.
La
sindrome premestruale come paradigma di uno stress metabolico interno.
Al II Congresso Mondiale sullo Stress,
tenutosi a Melbourne nell'ottobre 1998 ho proposto la sindrome premestruale
come esempio piu' evidente dello stress metabolico interno, perche' ha la
caratteristica molto particolare di essere la conseguenza di un normale
funzionamento dell'organismo femminile (Cocchi, 1998).
La caduta del livello di progesterone come
avviene alla fine del ciclo mestruale (alla fine della fase luteinica) altera
l'omeostasi per il progesterone, portandola al di sotto del suo limite minimo.
Come ogni alterazione omeostatica, questo
produce delle reazioni di stress. Come sostiene Mortola, 1992, tutti i 22
sintomi della sindrome premestruale sono del tutto aspecifici. Pertanto essi
possono manifestarsi in tante altre situazioni di stress, e oltre che nella
donna anche nell'uomo.
Benche' la sindrome premestruale colpisca il
90% delle donne, c'e' un 10% che non ne soffre (Mortola, 1997). Il che
significa che la sindrome premestruale non e' una conseguenza obbligatoria
della caduta del progesterone.
Quelle donne che hanno buone capacita' di
risposta allo stress sentono molto poco le conseguenze di questo stress
metabolico. Quelle che sono costituzionalmente piu' fragili, o che lo sono in
quel momento perche' soggette contemporaneamente ad altro o altri stress, hanno
la sindrome premestruale.
Per quanto questo stress derivi da un
fenomeno normale, fisiologico della donna in eta' fertile, non puo' essere di
scarsa importanza visto che e' anche considerato un fattore facilitante gli
attacchi convulsivi nelle donne epilettiche.
La
sommazione degli stress e le reazioni di stress.
Il concetto di stress di origine interna non
e' un concetto nuovo, ma semplicemente un concetto poco chiaro, per quanto
abbia gia' una sua letteratura, almeno per lo stress ossidativo (Cristol et al.
1998; Jerca et al. 1996; Mocali et al. 1995; Thom et al. 1997; Yu, 1996).
Per ritornare alle donne che non soffrono
della sindrome premestruale, se hanno in corso altre situazioni di stress
possono cominciare a soffrire anche della sindrome premestruale perche' la
somma degli stress puo' oltrepassare anche una soglia elevata.
E' un po' la storia del callo segnatempo.
Quando aumenta lo stress, per una variazione meteorologica in arrivo (stress di
origine fisica, probabilmente ionica), il dolore usuale - che normalmente non
arriva alla soglia di percezione, e non viene avvertito perche' bloccato dal
Gate Control -, supera questa soglia, e si fa sentire. Non e' stata mai
riscontrata alcuna modifica patologica locale, come giustificazione dello stato
di dolorabilita' in risposta a variazioni meteorologiche.
D'altra parte, specie per lo stress acuto,
la potenza dell' agente produttore di stress e' una variabile anch'essa
significativa. Piu' l'agente stressante e' potente, e minori saranno le
capacita' di resistenza anche in coloro che potevano averne una buona. L'agente
stressogeno non e' necessariamente unico, e in questo caso la potenza
complessiva e' data almeno dalla somma di vari agenti stressogeni che agiscono
in contemporanea (Pike et al. 1997).
Stress
e malattia
In ogni malattia si deve considerare la
somma di tre fattori:
- l'agente causale;
- la risposta specifica dell'organismo;
- la risposta aspecifica dell'organismo, che
e' una risposta di stress alla condizione attuale di malattia (Loo e Loo,
1986), identificabile, in questo caso come agente stressogeno interno.
Quindi, ad ogni malattia l'organismo
risponde anche con reazioni di stress, primarie, determinate dalla alterazione
omeostatica dovuta alla malattia stessa, e secondarie psicologiche, come
consapevolezza dell' essere malato. Come tutte le reazioni di stress, esse
sembrano svolgersi innanzi tutto lungo la via neurochimica glutammato-GABA
(Horger e Roth, 1995).
Si e' gia' un po' anticipato che le reazioni
allo stress sono diverse da individuo a individuo e dipendono da fattori
costituzionali, ereditari e acquisiti. Tra di essi il momento particolare del
ciclo biologico di un organismo vivente puo' incidere in maniera pesante sulle
reazioni di stress.
L'esempio piu' comprensibile e' quello
dell'invecchiamento come condizione di ridotta capacita' di risposta allo
stress (You, 1996; Pike et al. 1997; Friedman e Irwin, 1997; per le mucche,
vedi ancora Garcia-Belenguer et al. 1996).
Reazioni
di stress e farmaci.
Le reazioni di stress nelle chemioterapie,
come tutte le reazioni di stress, modificano i meccanismi di tipo analgesico,
in primis quello degli oppiati endogeni (Stout, Kilts e Nemeroff, 1995),
creando difficolta' nella gestione della terapia del dolore (Samain et al.,
1970).
D'altra parte anche farmaci ben meno pesanti
delle chemioterapie antitumorali possono provocare, in particolari individui
con bassa soglia di risposta, sintomi collaterali che sono sintomi di stress,
come ho dimostrato con una recente ricerca (Cocchi, 1998).
Secondo questa ricerca, in 100 farmaci
scelti in ordine alfabetico, - dopo aver escluso i farmaci senza via orale, i
composti di piu' sostanze, i corticosteroidi, gli psicofarmaci, i farmaci
specifici per il tratto gastro-intestinale, quelli specifici per le ovaie, e
gli immuno-soppressivi - sono stati ritrovati 13 dei 19 sintomi sicuramente
aspecifici della sindrome premestruale (Cocchi, 1998).
Quello che e' molto curioso, ma non un
paradosso se si tien conto delle premesse teste' fatte, e' che lo stesso
farmaco puo' provocare un effetto collaterale o il suo contrario, come
sonnolenza o insonnia, naturalmente non nel medesimo soggetto
Modulazione
con farmaci delle reazioni di stress: Tentativo di spiegazione razionale.
Per impostare un terapia con farmaci, e'
necessario un corto e un po' semplice riassunto riguardante alcuni meccanismi
neurochimici coinvolti nelle reazioni del corpo umano allo stress cronico.
Essi sono:
1. Azione diretta dello stress sui recettori
GABAergici di tipo A, che modificano la loro conformazione, e in questo modo
riducono la inibizione GABAergica di tipo A (Horger e Roth, 1995);
2. La riduzione del GABA necessario per la
inibizione GABAergica di tipo A lascia piu' GABA nella chiave sinaptica
(Cocchi, Patrucco, Zerbi, 1987);
3. Ne consegue un aumento della inibizione
GABAergica di tipo B che, a sua volta, inibisce l'acetilcolina cerebrale
(Scatton e Bartholini, 1980), e la serotonina (Scatton et al., 1986).
Per quel che riguarda l'acetilcolina, la
stimolazione dei recettori GABAergici di tipo B ne provoca un suo ridotto
turnover (Williford et al, 1981; Goto et al. 1985).
Cosi' si potrebbe arrivare ad una ridotta
sintesi cerebrale, con riduzione del trasporto di colina per diminuzione del
suo meccanismo di captazione ad alta affinita' (Hope, 1979; Cohen et al.,
1995).
Puo' anche esserci un efflusso di colina
cerebrale (Klein, Koppen e Loffelholz, 1990; Klein et al. 1992). Benche' un
meccanismo di captazione a bassa affinita' cominci a funzionare (Hope, 1979),
c'e' piu' colina per la sintesi di acetilcolina periferica. Il suo aumento, in
condizioni di stress, e' stato dimostrato nel distretto vagale (Hata et al.
1986; Kita et al. 1986).
Questo potrebbe dar conto, almeno in parte,
dell'aumentata forza delle risposte para-simpatico / vagali.
4. Azione compensatoria della adrenalina periferica
(Zigmond, Finlay e Sved, 1995), e dei glucocorticoidi (Sorg e Kalivas,1995).
Questi ultimi agiscono negativamente anche sui siti ippocampali della memoria
(McEwen, 1995) e sulla immunita' cellulo-mediata (Dhabhar et al. 1996; Haessig
et al. 1996; Dantzer, 1997; Friedman e Irwin, 1997).
5. Piu' GABA nella chiave sinaptica riduce
retroattivamente le attivita' delle GAD (Baxter, 1976, Loescher 1980) con
ridotta trasformazione del glutammato in GABA.
6. L'eccesso di glutammato, oltre ad essere
eccitatorio e alla fine neurotossico (Rothman e Olney, 1986), sembra aumentare
la dopamina mesofrontale (Horger e Roth, 1995).
Per quanto discusso, sembra che avvenga lo
stesso per l'attivita' della noradrenalina nel Locus Coeruleus, la maggiore
localizzazione cerebrale di questo neurotrasmettitore (Zigmond, Finlay e Sved,
1995).
La stimolazione glutammergica di alcuni
nuclei ipotalamici - in particolare del nucleo dorso-mediale e del nucleo
paraventricolare - a sua volta evoca risposte dal nucleo dorsale del vago e dal
nucleo del tratto solitario. In questo modo ci puo' essere un aumento dei
sintomi parasimpatici (Kunos e Varga, 1995; Yoneda e Tache', 1995; Brann, 1995;
Pluzhnichenko, 1997).
7. Il ridotto turnover della serotonina,
accanto alla caduta del tono dell'umore, puo' inibire il meccanismo antalgico
serotoninergico a partenza dal Rafe (Samain et al, 1970).
Naturalmente, questa e' solo un quadro
generale di riferimento molto semplicistico, ma e' un buon punto di partenza.
La
scelta dei farmaci per modulare le reazioni di stress.
C'e' un interesse crescente per quel che
riguarda la modulazione delle risposte di stress (Davidson, 1997).
Questo approccio agisce prevalentemente sul
GABA e sui meccanismi ad esso collegati e ha anche un effetto diretto sull'EEG.
Nelle persone anziane con disturbi cognitivi ho utilizzato l'EEG quantitativo
(QEEG) come controllo strumentale (Cocchi, 1996).
In accordo con quanto ho appena scritto, i
punti principali su cui agire mediante farmaci sono:
1. Intervento di base:
- aumento della inibizione GABAergica di tipo A;
- riduzione della inibizione GABAergica di
tipo B;
- aumento della azione delle GAD.
Di per se stessi questi interventi danno
origine anche a:
- diminuzione della increzione cortisolica e
del compenso adrenergico periferico per ridotta attivazione dell'asse
ipotalamo-ipofisi-corticosurrene (Buckingham, 1998; Schedlowski e Schmidt,
1996);
- diminuzione del possibile eccesso di
glutammato per una sua piu' elevata trasformazione in GABA.
2. Interventi accessori:
- aumento della sintesi di acetilcolina
cerebrale, se necessario;
- riduzione sia dell' increzione vagale che
della potenza delle risposte vagali;
- aumento della serotonina cerebrale, che
migliora il tono dell'umore e potenzia la risposta antalgica serotoninergica;
- possibile azione sulla dopamina, che pero'
puo' necessitare di specialisti esperti in grado di valutare se i sintomi
dopaminergici attuali sono sintomi di deficit o di eccesso.
Questa e' una introduzione molto breve e
schematica, ma e' sufficiente per un approccio terapeutico piu' esteso.
Poiche' si tratta di eventi a cascata che
hanno il loro punto di partenza nella riduzione della inibizione GABAergica di
tipo A, da un punto di vista teorico noi potremmo prescrivere solo una
benzodiazepina in monoterapia (Schoch et al., 1985).
Questo non e' il miglior modo per affrontare
il problema, perche' avremmo bisogno di dosaggi alti, che a loro volta
producono effetti collaterali come sonnolenza e rilassamento muscolare.
Una terapia ad alte dosi potrebbe indurre
una nuova parte di reazioni di stress per lo stress chimico indotto dalla
natura estranea del farmaco e/o dalla sua potenziata azione (Antelman, 1988,
Cocchi 1998; Covelli et al. 1998).
Come ho fatto, specie in bambini Down e
autistici (Cocchi, 1996), si puo' usare meglio;
- una benzodiazepina a basso dosaggio, per
agire sul recettore GABAergico di tipo A. Le benzodiazepine come farmaci
antistress, riducono l'increzione del cortisolo (Bruni et al. 1980; Viukari,
1983).
- Un calcio-antagonista cerebrale (nimodipina,
verapamil, etc.) per diminuire l'inibizione GABAergica di tipo B (Liron et al.,
1985; Borman, 1988).
Tale riduzione puo' agire favorevolmente sul
ricambio della acetilcolina cerebrale (ACh) e potrebbe fermare o diminuire
l'efflusso di colina dal cervello.
- Piridossina, che agisce come cofattore di
tutte le decarbossilasi, inclusa la GAD;
- Se del caso. Si puo' aggiungere
piritinolo, un buon aumentatore della sintesi cerebrale di Ach (Blusztajn e
Martin, 1988; Greiner, Haase e Seifried, 1988; Toledano e Bentura, 1994), o un
farmaco che funzioni similmente.
L'aumentata sintesi cerebrale di Ach riporta
alla normalita' la sintesi di Ach periferica, per riduzione della
disponibilita' di colina, a seguito del suo aumentato passaggio attraverso la barriera
emato-encefalica.
- Quasi sempre anche i meccanismi
serotoninergici devono essere riequilibrati, per avere una maggiore azione
antalgica serotoninergica a partenza dal Rafe.
Si possono aggiungere farmaci
antidepressivi, dai triciclici ai SSRI. Se poi si preferisce anche aumentare la
sintesi di serotonina, si puo' dare 5-idrossitriptofano, il suo precursore
diretto. La piridossina, come catalizzatore della relativa decarbossilasi, fa
gia' parte della prescrizione di base.
- Se necessario, in funzione del caso
singolo e dei suoi sintomi attuali, si puo' agire sulla dopamina, o
prescrivendo basse dosi di un antipsicotico come aloperidolo o perfenazina,
oppure un dopamino-agonista come l'amantadina.
- La riduzione delle reazioni di stress
abbassa l'increzione di cortisolo e in parte migliora l'immunita'
cellulo-mediata che il cortisolo aveva depressa (Dhabar et al. 1996; Haessig et
al. 1996).
- Quando aumenta la sintesi del GABA
diminuisce il glutammato cerebrale con una minore increzione di oppiati endogeni
(Stout, Kilts e Nemeroff, 1995) del resto gia' evocati dalla stessa malattia.
Nel medesimo tempo si riduce la stimolazione
ipotalamica del nucleo dorsale del vago e del nucleo del tratto solitario, che
sono i punti di partenza della risposta parasimpatica in condizioni di stress
(Brann, 1995).
E ovvio che una politerapia di questo tipo
non ha la possibilita' di diventare un protocollo standard, perche' le
caratteristiche individuali della reazioni di stress sono sia costituzionali
che legate al particolare momento della vita biologica. L'invecchiamento riduce
le soglie di stress.
D'altra parte, il cervello non lavora con
relazioni indipendenti di causa ed effetto. Nuove e costose monoterapie nella
malattia di Alzheimer e nelle demenze similari hanno una efficacia temporale
limitata. Non puo' essere diversamente dato che si ha la pretesa di agire su un
singolo neurotrasmettitore (l'Ach cerebrale) quando il cervello e' un sistema
multivariabile. Si fa cio' nonostante dal 1983 Costantinidis abbia riferito che
nelle demenze delle persone anziane ci sono almeno 14 neurotrasmettitori
squilibrati.
Comunque, la prescrizione con tre farmaci
(una benzodiazepina, in calcio-antagonista e la piridossina) funziona nella
maggior parte delle persone e puo' essere facilmente adattata ad ogni singolo
paziente. Anche cosi' e' necessario evitare che dosi piu' elevate della
tolleranza individuale diventino l'origine di una nuova quota di stress.
Per quel che e' la mia esperienza, questo
approccio e' del tutto fattibile e l'ho tentato in molti soggetti (vedi:
Cocchi. 1987-2000; Cocchi e Favuto, 1993; Crivelli, Donati e Cocchi, 1999). Non
ho mai riferito i miei saggi in pazienti affetti da neoplasia perche' quando mi
azzardai a farne menzione su un giornale, una oncologista marchigiana di non
eccessiva apertura mentale mi insulto' e mi maltratto' (Cocchi, 1992).
Conclusioni.
Questo e' un genere di discorso teorico ma interamente basato sulla modulazione delle risposte di stress da piu' di 20 anni (Cocchi, 1981). E' sufficiente per un approccio terapeutico in un ambito molto considerato dalla pratica medica sudeuropea dell'era pre-antibiotica, e poi dimenticato. Nessuno sembra ricordare quello i clinici della prima meta' del XX secolo chiamavano "il terreno individuale". Non era nulla di diverso dalla resistenza individuale allo stress.
Si puo' ricordare come si trattavano i pazienti con TBC in epoca pre-sulfamidica e pre-antibiotica? I sanatori davano sole, aria pura, dieta adeguata, igiene, e riduzione dello stress, e questo e' un esempio lampante di questo approccio terapeutico.
Ogni malattia e' sempre un compromesso tra una capacita' di offesa e una di difesa. Cosi' si possono trattare i due termini opposti, l'uno indipendentemente dall'altro o contemporaneamente, se possibile. Di sicuro si puo' SEMPRE trattare ogni malattia modificando il "terreno individuale", in altre parole, con la modulazione delle risposte di stress.
Spesso avremo a che fare con interventi palliativi. Chi ha un cromosoma 21 in piu' e' destinato a tenerselo per tutta la vita. Il cancro non perdona nella maggioranza dei casi. La malattia di Alzheimer non e' reversibile.
Resta il fatto che la modulazione delle risposte di stress puo' migliorare la qualita' della vita residua, in maniera sostanziale. Forse questo non e' un passo da poco.
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Testo presentato durante il congresso: Tumore e psiche: Modelli integrati
nel trattamento del paziente oncologico. Psicofarmacologia e terapia
oncologica. Genova 8-9 Febbraio 2001
Stampato in: Ciliberti R, Pedrucci T (curatrici) Tumore e psiche: Modelli integrati nel trattamento del paziente oncologico. Psicofarmacologia e terapia oncologica Grafiche Amadeo, Chiusanico 2002: 128-135.
Copyright by R.Cocchi. First posted on
Internet, February, 2001.
Corrispondenza: dr. Renato Cocchi, via Rabbeno, 3
42100 Reggio Emilia
renatococchi@libero.it
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