TERAPIA FARMACOLOGICA NELLA SINDROME

DI DOWN: INQUADRAMENTO TEORICO

Renato Cocchi , neurologo e psicologo medico

Riassunto

Viene riferito, a grandi linee, il quadro teorico di riferimento, che giustifica l’uso di una terapia con farmaci nei bambini Down. Il punto di partenza e’ costituito dalla doppia serie di sintomi presenti in questi soggetti, una serie direttamente riferibile all’effetto dose indotto dall’extracromosoma 21, e la secondá serie come sintomi di stress dovuti allo squilibrio omeostatico indotto dall’effetto dose dell’extracromosoma 21.

Poiche’ la risposta di stress sono diverse in ogni individuo, per cause genetiche e acquisite, i sintomi relativi nei soggetti Down possono essere piu’ o meno presenti, abbastanza indipendentemente dal tipi di anomalia cromosoma.

Un soggetto con trisomia 21 a mosaico puo’ mostrare sintomi piu’ evidenti di uno affetto da trisomia 21 libera, per quanto solo una parte delle sue cellule sia trisomica. La risposta di stress in un soggetto Down possono essere modulate con farmaci, ma la scelta di questi deve essere individualizzata a seconda della espressione dei sintomi di stress mostrata da quell’individuo.

Parole chiave: sindrome di Down,stress metabolico,sintomi,farmacoterapia, base teorica. 

Testo in inglese 

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Il mio incontro con la sindrome di Down, e’ avvenuto circa 15 anni fa, ed e’ stato del tutto casuale.

Fin dal 1970 mi sono occupato di problemi dell’eta’ evolutiva e delle relative terapie farmacologiche. Il mio primi articolo sull’argomento e’ del 1971 (1).

Mi occupavo, nel 1979, di depressione infantile, e avevo trovato che i bambini depressi che prendevano piu’ facilmente malattie da raffreddamento, in grande maggioranza diventavano piu’ resistenti a queste malattie, se utilizzavo una certa combinazione di farmaci (2).

La voce si era sparsa, o forse ne avevo parlato a lezione ad Urbino, dove insegnavo a quella che allora si chiamava la Scuola Superiore Magistrale Ortofrenica, che preparava, e che prepara tuttora pur con un nome diverso, gli insegnanti di sostegno ai portatori di handicap.

Fatto sta che un giorno arrivo’ in ambulatorio un bambino Down, per il quale la madre chiedeva un mio intervento. Prendeva continuamente di queste malattie ed era pressoche’ sempre sotto terapia con antibiotici. Fatte tutte le mie domande gli impostai una cura.

Sei mesi dopo al controllo la madre mi disse che stava molto meglio e che era migliorato anche a scuola. Per di piu’, riferi’ che c’era chi diceva che era piu’ bello. Il fatto mi fece pensare.

Devo anche confessare che fui fortunato. Allora ero convinto che tutti i bambini Down prendessero facilmente malattie da raffreddamento. In seguito mi sono reso conto che questo non e’ vero (3), come non sono vere tante altre affermazioni su certe caratteristiche cosiddette "tipiche" dei Down.

Fui anche fortunato perche’ quel bambino era uno di quelli che migliorano subito, per quel che riguarda la facilita’ alle malattie da raffreddamento, con la terapia che prescrivo.

Oggi so che in un 15% di essi non c’e’ un miglioramento in tempi brevi (2).

Il terzo elemento che gioco’ a mio favore fu che avevo incominciato ad interessarmi di un particolare neurotrasmettitore cerebrale, il GABA. Allora, pochissimi gli davano peso, mentre poi si e’ dimostrato il piu’ importante neurotrasmettitore inibitorio del Sistema Nervoso Centrale.

Io agivo gia’ su di esso, con piu’ di un farmaco fin dal 1973.

Un mio testo in proposito e’ negli atti di un congresso nazionale di Psichiatria, svoltosi nel 1975 (5).

IL GABA, oggi lo si comincia a sapere, e’ quello che viene implicato per primo in ogni risposta di stress, e di questo fatto mi ero accorto e lo scrissi fin dal 1975 (6).

Dopo il primo mi capitarono altri 2 bambini Down, e le terapie che prescrivevo continuavano a funzionare, anche se erano molto meno mirate di come le imposterei ora.

Andavo sempre molto cauto, utilizzando bassi dosaggi, e modificando solo dopo che l’organismo si era adattato (che non vuol dire: assuefatto).

Faccio cosi’ anche ora, per evitare reazioni di stress da introduzione massiva, in quel particolare organismo, di sostanze estranee, anche se quasi sempre fisiologiche.

In un organismo con scarsa capacita’ di risposta allo stress come quello dei Down (7-8) e’ piu’ facile che si producano effetti collaterali aspecifici da farmaci, effetti che sono risposte allo stress.

Nonostante cio’, qualche reazione inconsueta continua a capitare, benche’ di rado.

L’aver poi pubblicato, primo nel mondo, nel 1978 in Belgio, il quadro di una sindrome da possibile carenza do GABA (9) mi dava una traccia di ricerca. Come avviene in questi casi, e’ sempre una tracciá doppia: in positivo e in negativo.

Mi spiego meglio.

Uno dei sintomi da me descritti come frequenti in questa sindrome da possibile carenza di GABA e’ la freddolosita’.

Quando la andavo a chiedere ai genitori dei bambini Down, la maggior parte mi rispondeva di no, ma che avveniva invece il contrario: il bambino soffriva il caldo. Ho poi verificato questo sintomo con una statistica su un campione molto ampio (11).

Piu’ indicativo era ancora il problema della avidita’ per i dolciumi.

Nel 1980, sempre a proposito della depressione infantile e della sindrome da possibile carenza di GABA, avevo pubblicato in Svizzera un lavoro sul fatto che una parte di bambini depressi, che io ritenevo carenti di GABA, aveva un consumo di dolciumi accentuato (12). Questo sintomo poteva essere spiegato agevolmente, da un punto di vista biochimico.

Il glucosio e’ il precursore del GABA attraverso la via metabolica del ciclo di Krebs. Mangiando piu’ dolci si introduce piu’ glucosio che puo’ servire a sintetizzare piu’ GABA. Si tratta di una automedicazione non consapevole, da un punto di vista razionale.

Il corpo di questi soggetti li obbliga ad un comportamento alimentare volto a migliorare uno squilibrio neurochimico.

Se il GABÁ viene consumato in eccesso, per mantenerlo in equilibrio tocca produrne di piu’. Una delle vie per produrne di piu’ e’ quella di avere a disposizione piu’ glucosio, che ne e’ uno dei precursori.

Per avere a disposizione piu’ glucosio, basta mangiare cibi che ne siano ricchi e i piu’ ricchi sono appunto i dolci.

Quando andavo a controllare il sintomo "avidita’ per i dolciumi" nei soggetti Down, non solo mi veniva riferito pochissime volte, ma il comportamento alimentare del bambino, a questo proposito, era di solito il contrario: non gradiva i dolci. Anche questo sintomo e’ stato poi verificato su un ampio campione (13).

Ero comunque del tutto certo che il bambino Down era tendenzialmente in una situazione di stress, ma non riuscivo a capire che origine avesse questo stress.

Una origine psicologica e’ la piu’ facile da chiamare in causa, anche perche’ va sempre bene: se non c’e’ un conflitto evidente, basta dire che e’ un conflitto psichico inconscio.

Purtroppo questa spiegazione, cosi’ comoda, non mi convinceva per niente, specie nel bambino piccolo che non ha ancora raggiunto una qualche consapevolezza della propria difficolta’ e della propria diversita’.

Dar colpa ai genitori altra tecnica molto usata affermando che, incosciamente, stavano rifiutando il bambino, significava negare quello che mi era evidente.

Pressoche’ tutti i genitori che vedevo era sinceramente preoccupata del proprio figlio, con il quale manteneva un rapporto affettivo equilibrato.

Uno stress derivato da disturbi di gravidanza, parto e neonatali, argomento di cui mi interessavo fin da allora (14-15) e che pur sono molto frequenti nei Down (16) non era giustificabile in tutti i casi.

Individuai la chiave per capire in quello che vien detto effetto dose ("dosage effect"). Nelle anomalie cromosomiche i metabolismi che normalmente dipendono da due geni, uno per cromosoma, diminuiscono del 50% nelle forme monosomiche.

Al contrario, quando c’e’ un cromosoma in piu’, come nella trisomie, quei metabolismi aumentano del 50%. La sindrome di Down e’ anche detta trisomia 21.

La sua caratteristica genetica e’ di avere 3 cromosomi 21 al posto di 2 e quindi, per l’effetto dose di cui si e’ appena parlato, di avere un aumento del 50% di tutti i metabolismi i cui geni di controllo si trovano sul cromosoma 21.

In altri termini, se in un individuo normale i due geni uguali, uno per ognuno dei 2 cromosomi 21, controllano un particolare metabolismo al 100%, ognuno di essi ne controlla la meta’, vale a dire il 50%.

Se aumenta un cromosoma 21, come avviene nella sindrome di Down, aumentano di uno anche tutti i geni che sono sul cromosoma 21.

Quel particolare metabolismo non viene piu’ controllato da 2 geni, come negli individui normali, ma da 3 geni, e quindi viene aumentato del 50%.

Il fatto e’ vero ed e’ stato controllato per i metabolismi attivati dagli enzimi superossido-dismutasi-1, indolo-fenol-ossidasi, fosforibosil-amino-imidazolo sintetasi, che hanno tutti quanti i loro geni di controllo sul cromosoma 21 (17-27).

Avevo infine trovato l’origine dello stress nei Down.

Un aumento del 50% di tutta una serie di metabolismi produce una alterazione omeostatica che da’ uno stress bilogico endogeno. Uno stress che parte dall’interno dell’organismo stesso.

Questo stress comincia dal concepimento, nella trisomia 21 libera e nelle traslocazioni, e qualche ora dopo, nelle forme a mosaico.

Ricordando che lo stress puo’ essere di origine fisica, chimica, biologica e psicologica, ci si puo’ chiedere se esistano, nell’organismo umano, altri stress di origine biologica interna che possano giustificare un meccanismo analogo a quello qui invocato per la sindrome di Down.

Ce n’e’ uno ben noto ed e’ costituito dalla sindrome premestruale.

Nella donna in eta’ fertile, una ciclica variazione ormonale, che e’ normale nella donna, produce uno stress biologico interno i cui effetti possono manifestarsi con sintomi aspecifici: cefalea, irritabilita’, depressione, bulimia, ecc.

Quelle invece che sono piu’ fragili per costituzione, o lo sono in quel momento, perche’ sottoposte ad altri stress, la soffrono di piu’.

Pur essendo uno stress derivato da un fenomeno normale, fisiologico, non deve essere poi una cosa leggera visto che viene anche considerato un fattore che facilita l’insorgenza di accessi nelle donne epilettiche.

Nei Down lo stress biologico endogeno non e’ ciclico, ma continuo, e riguarda tutte le cellule. Per di piu’, comincia nel giorno stesso della fecondazione.

Questo concetto di stress, che io da tempo avevo chiaro e pubblicato (28), e’ stato puntualizzato dai Loo (29) i quali asseriscono che oggi sarebbe colpevole non considerare una malattia come la somma di 3 fattori:

l’agente causale;

la risposta specifica dell’organismo;

la risposta aspecifica dell’organismo, che e’ una risposta di stress allo stato di malattia in corso, risposta che sara’ diversa da soggetto a soggetto, e dipendera’ da caratteristiche costituzionali, ereditarie e acquisite.

Nei soggetti Down:

l’agente causale e’ il cromosoma 21 in piu’;

la risposta specifica dell’organismo sara’ costituita da sintomi uguali in tutti i soggetti perche’ la causa e’ la medesima.

Avevo previsto che ci sarebbero stati sintomi comuni, direttamente dipendenti dall’accelerazione dei metabolismi (30).

I primi due sono stati affermati da Lejeune e dalla sua equipe, e consistono in un consumo aumentato di tetraidofolati e di l-adenosil-metionina (31);

infine, tutti quei sintomi che si presentano diversi da soggetto á soggetto, e che possono addirittura mancare, saranno sintomi derivati dalla risposta aspecifica allo stress, risposta che e’ diversa anche in ogni Down.

Per quel che riguarda i due sintomi scoperti da Lejeune e coll. (31), per nostra fortuna, in Italia queste sostanze consumate in eccesso sono entrambe in commercio e facilmente utulizzabili anche per via orale.

Prescrivevo gia’ i folati al cui uso ero arrivato indagando il tipo di alimentazione del bambino.

Non sapevo della necessita’ della L-adenosil-metionina (SAMe), ma da anni sto prescrivendo entrambe queste sostanze fisiologiche, pian piano, á tutti i bambini in terapia.

I controlli che sto facendo, specie sull’ aggiunta della SAMe, sembrano molto incoraggianti.

Completamente diverso, e molto piu’ complicato, e’ il discorso sui sintomi della risposta di stress e sulla loro terapia.

Devo dire innanzitutto che come in tutti gli stress, anche questo puo’ indurre depressivita’.

Tendenzialmente tratto la depressivita’ con viloxazina, perche’ questo farmaco, a differenza degli altri antidepressivi, non abbassa la soglia epilettica, ma semmai l’innalza (32-33), vale a dire: rende meno facili eventuali disturbi epilettici (34).

Non c’e’ nulla di particolarmente preoccupante a questo proposito ma ne esce fuori l’obbligo di una certa prudenza, da parte dello specialista.

Per quanto importante, la conseguenza depressiva non e’ uno degli aspetti piu’ frequenti.

Gli altri sintomi sui quali si puo’ influire con una terapia farmacologica volta a migliorare le risposte aspecifiche dell’organismo allo stress sono quelli piu’ noti della sindrome di Down. Essi sono la faccia cosiddetta mongoloide, le capacita’ motorie (35-36), quelle linguistiche (37), quelle di attenzione, di concentrazione e di memoria, e per questa via a quelle intellettive e á quelle sociali (38), al rapporto peso-altezza (39), alla misura del pene e l’erezione (40), alla mobilita’ dei globi oculari (41), per citarvi quelle di cui ho fatto verifiche statistiche.

Come tutti avete ben chiaro, si tratta di sintomi o capacita’ diversi da bambino a bambino, che pur ha la medesima anomalia cromosomica: nel 92-94% dei casi una trisomia 21 libera.

Affermare, come fanno certi specialisti, che il bambino in cui questi sintomi sono evidenti e’ colpito da una forma piu’ leggera e’ giusto solo da questo punto di vista e non da quello dell’anomalia cromosomica.

Se ci si riferisce a quest’ultima, le forme piu’ leggere dovrebbero essere solo le forme di mosaicismo.

Nella pratica clinica si incontrano pero’ bambini Down portatori di mosaicismi che hanno sintomi piu’ evidenti di bambini portatori di trisomia 21 libera.

Dovrebbe essere intuitivo, o almeno per me lo e’ stato, che cio’ che li differenzia e’ la capacita’ di resistenza allo stress. Minore capacita’ di resistenza, significa sintomi di stress piu’ evidenti.

Un portatore di forma a mosaico con scarsa capacita’ di resistenza allo stress avra’ sintomi piu’ evidenti di un portatore di trisomia 21 libera, con elevata capacita’ di resistenza.

Per di piu’, questi sintomi si modificano in seguito ad una terapia che modula la risposta aspecifica di stress.

Secondo quel criterio che in medicina viene detto ex juvantibus, e che collega un sintomo o una malattia ad un disturbo di quello che si riesce a curare, se si interviene sullo stress e certi sintomi migliorano, questi sintomi possono essere collegati, o dipendere dallo stress.

Se vogliamo attenerci a quelli che sono ormai dei dati acquisiti, si sa che lo stress riduce le risposte immunitarie, e questa riduzione la ritroviamo in moltissimi Down (42-45).

Il digrignare i denti, detto anche bruxismo, e’ un noto sintomo di stress (46). In piu' del 40% dei Down e’ presente, e anch’esso ha una buona risposta a questo tipo di terapia (47).

L’aumento di azione corticosteroidea, che, per esserci non ha bisogno di un aumento dei corticosteroidi nel sangue (48), inibisce l’ormone della crescita in altezza (49), e il Down tende ad essere piu’ basso del normale.

Lo stress, anche nell’animale, determina iponeofagia, che e’ il non voler assaggiare cibi nuovi. Questa ridotta scelta alimentare scompare, nell’ animale, se si fanno terapie antistress (50). La maggior parte dei soggetti Down e’ iponeofagico, e a seguito delle terapie che utilizzo, comincia ad ampliare la scelta alimentare.

Ma l’aspetto forse piu’ interessante e’ un’altro.

Une parte dei bambini Down soffre di cardiopatie congenite e deve essere operata. L’operazione a cuore aperto, costituisce un grosso stress, le cui conseguenze possono essere valutate. per esempio, considerando il tempo che il bambino deve stare in terapia intensiva, dopo l’intervento chirurgico.

Se il bambino, prima dell’intervento, ha fatto una terapia farmacologica che pretenda di migliorare la risposta aspecifica allo stress, come risultato si dovrebbe anche ottenere che l’intervento al cuore viene sopportato meglio.

Se e’ cosi’, i bambini Down trattati per un certo numero di mesi, prima dell’intervento, dovrebbero stare meno in terapia intensiva, a confronto di bambini Down non trattati.

Non solo questo e’ quello che sta capitando (51), spesso con meraviglia dei cardiochirurghi, ma io avevo sempre preavvertito i genitori che la cosa sarebbero andate in questo modo.

Come si imposta la terapia faramacologica, nel singolo bambino? Questo e’ il punto piu’ difficile, perche’ non esiste una terapia standard, ma essa varia da soggetto a soggetto, a seconda dei sintomi e dell’eta’.

Occorre ipotizzare il probabile squilibrio neurochimico di ognuno e iniziare a correggerlo pian piano. Per far questo, mi servo di 30-50 sintomi che rimandano alla funzionalita’ dei piu’ conosciuti neurotrasmettitori cerebrali.

Per riferirmi al GABA, ad esempio, esso ha due vie di sintesi che partono rispettivamente dal glucosio e dalla glutammina di origine alimentare (52).

Il glucosio si trova in abbondanza nei dolciumi; la glutammina nel brodo di carne, e puo’ essere formata nel sangue a partire dal glutammato del brodo di dado.

Quando io chiedo se il bambino gradisce i dolci, e il brodo di carne o di dado, posso ottenere una di queste 4 differenti risposte:

- gradisce i dolci e il brodo;

non gradisce i dolci, ma gradisce il brodo;

gradisce i dolci, ma rifiuta il brodo;

rifiuta sia i dolci che il brodo (53).

Poiche’ le due vie di produzione del GABA sembrano avere un valore diverso per l’organismo (quella della glutammina sembra agire come una via di riserva) gia’ cosi’ devo cominciare ad ipotizzare 4 differenti squilibri neurochimici.

Il mio intervento terapeutico dovra’ prevedere 4 varianti, ammesso che tutto il resto sia uguale, il che non e’ mai vero.

Quando poi indago i sintomi riferibili alla serotonina, posso trovare indicazioni di carenza, di aumento o di normalita’. Uno dei sintomi che posso indagare e’ la facilita’ all’addormentamento.

Considerando anche solo GABA e serotonina, i possibili squilibri sono gia’ diventati 4 per 3 che fa 12.

Sette anni fa vidi per la prima volta un bambino Down autistico, che pero’ era ghiotto di dolci.

Dissi ai genitori che la terapia sarebbe stata piu’ facile. Questo fatto e’ stato confermato (54) a differenza di quel che mi e’ successo con bambini Down psicotici che rifiutavano violentemente dolci e brodo.

Evidentemente, in questi ultimi casi, c’e’ uno squilibrio neurochimico che io non ho ancora completamente capito e che non sono in grado di trattare adeguatamente, per quel che sono le mie conoscenze.

Questo per dire che, in media, ci metto un anno a capire lo squilibrio neurochimico di un bambino, perche’ spesso, alcuni sintomi sono mascherati da altri piu’ evidenti. L’impresa non e’ sempre facile.

Per cio’ avrei bisogno di vedere il bambino ogni 3 mesi, il primo anno di Terapia, che viene impostata per approssimazioni successive, cominciando con il tentare di correggere, con bassi dosaggi di farmaci, gli squilibri piu’ appariscenti.

I farmaci che utilizzo sono elencati nella tabella 1.

Tabella 1: farmaci usati, in mg/die, se non altrimenti specificato

alfachetoglutarato di piridossina 300-600

alfatocoferolo 50-100

pidolato di arginina 250

amitriptilina 3-10

baclofen 2.5-5

biotina 2.5.5

bromazepan 1-2.5

carbamazepina 50-200

carnitina 500-1000

clonidina 0.05-0.15

clordemetlldiazepam 0.2-0.5

clotiapina 3.3-9.9

deanolo emisuccinato 1000-2000

diazepam 1-3

fosfatidilserina 50-100

gammaidrossibutirato 500

5-idrosstriptofano 25-100

l-glutammina 125-500

metiltetraidrofolati 7.5

nicotinamide 50-100

oxazepam 5-10

pantotenato 150-300

piridossina 75-150

piridossolo dimaleato 150-300

piritinolo 50-100

s-adenosil-l-metionina 100-200

tiamina 75-150

viloxazina 25-100

glutammina + pemolina (45+5) -(90+10)

tiamina + piridossina + cianocobalamina 125mg+125mg+250 gamma

Tre ultimi problemi.

Il cromosoma in piu’ in ogni cellula c’e’ e ci restera’ tutta la vita, e dara’ problemi per tutta la vita. Ne consegue che la terapia da me proposta e’ una terapia sostitutiva, e non curativa, ed essa sara’ da fare tutta la vita, con gli adattamenti in funzione dell’eta’.

Si tratta di una terapia equilibrata che puo’ essere sospesa in qualsiasi momento senza conseguenze, cosa che i genitori fanno spesso, in occasione della somministrazione di altre terapie, di solito per infezioni respiratorie.

Dopo un certo periodo di tempo ricominceranno a comparire sintomi che erano stati migliorati o eliminati dalla terapia, o sintomi nuovi in relazione all’invecchiamento.

Infine la grande paura: la tossicita’ dei farmaci che vengono usati.

Io adopero in prevalenza sostanze fisiologiche, e comunque tutti i farmaci vengono prescritti a basso dosaggio. Mi sono occupato di tossicita’ da psicofarmaci fin dal 1972, quando lavoravo in ospedale psichiatrico.

Allora trovammo dati che la escludevano; li ritrovammo ¸ anni dopo e furono confermati da altri ricercatori (55-58). Si trattava di situazioni terapeutiche in cui la qualita’, e soprattutto la quantita’ dei farmaci somministrati ai ricoverati erano ben diverse da quelle che prescrivo nei soggetti Down.

Per di piu’ si cominciano a trovare sempre maggiori riscontri sul fatto che gli psicofarmaci hanno effetti protettivi nei confronti dell’insorgenza di tumori (59).

Ai genitori che hanno, comunque, dei dubbi consiglio sempre di fare esami di Laboratorio, anche piu’ di una volta all’anno.

So che in molti casi sono stati fatti e, per ora, non mi sono state riferite conseguenze tossiche.

Abbiamo pero’ avuto qualche caso di allergia a un farmaco, la carbamazepina, che puo’ causarla, e qualche caso di eccitamento da glutammina + pemolina.

Se puo’ servire ultreriormente a sfatare questa diceria della tossicita’, devo aggiungere che dá oltre 11 anni sono consulente, al centro AIAS di Castelfranco Veneto, per le terapie neurofarmacologiche in un gruppo di cerebropatici gravissimi.

La’ i controlli di laboratorio su sangue, fegato e urina sono sempre stati fatti con frequenza ravvicinata. Non solo non sono stati rinvenuti segni di tossicita’, ma addirittura risultati in controtendenza(60).

Preferisco ripetermi, ma ancora una volta ci tengo ad affermare che la terapia farmacologica, come da me impostata, e’ del tutto compatibile con qualsiasi programma intervento senso-, psico e neuro-motorio, ortofonico, logopedico, psico-pedagogico, comportamentale, occupazionale ecc., e che essa anzi puo’ costituire un ausilio, talora una premessa indispensabile, perche’ tali programmi abbiano il massimo di efficacia.

Questa la posizione che ho sostenuto fin dal 1984 (61), per l’abilitazione o la riabilitazione del soggetto handicappato in generale, e di quello Down in particolare.

Ci sarebbero tanti punti da rendere piu’ espliciti, specie per i colleghi medici. Spero anche di poter presto mettere á disposizione un sistema esperto in grado di aiutare i colleghi a replicare quanto da me ritrovato.

In ogni caso continuero’ a pubblicare ricerche su particolari aspetti e risultati, in Italia e all’estero, man mano che riusciremo a separare piano da piano, livello da livello. Non intendo utilizzare per questo alcuna ricerca a doppio cieco, che considero discutibile da un punto di vista etico, ma quando mi e’ possibile, solo il gruppo di controllo.

Per quanto piu’ lunga e piu’ insicura, ho scelto la via di non interferire in alcun modo su quello che e’ lo scopo primario dell’attivita’ in corso, che e’ poi quello di portare sollievo agli interessati e alle loro famiglie.

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Stampato su Riv. It. Disturbo Intellet. 1993, 6: 163-181..

Corrispondenza: dr Renato Cocchi, via Rabbeno, 3

21100 Reggio Emilia

renatococchi@libero.it

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