FORME A MOSAICO NELLA SINDROME DI DOWN:

INDAGINE SU 16 CASI

Renato COCCHI, neurologo e psicologo medico

Riassunto

Sedici soggetti con sindrome di Down nella forma a mosaico ( F= 5 e M = 11; eta' alla prima visita: 11-228 mesi, in media 107.56) hanno avuto una analisi dei loro sintomi per vedere se essi differiscano dalle altre forme cromosomiche di trisomia 21. Sono stati controllati questi sintomi o comportamenti: disturbi di parto; abitudini alimentari, in particolare per dolci e brodo, e rifiuto di far colazione prime delle 9-10 del mattino; sonno e strane posture durante lo stesso; abitudini di svuotamento dell'intestino; anomalie cardiache e strabismo; eta' della deambulazione autonoma, capacita' motorie, ipotonia, protrusione della lingua, ipercinesia; sintomi di stress o sintomi compensatori (depressione o irritabilita', facilita' alle malattie infettive respiratorie, bruxismo, stimolazione buccale, masturbazione; altri sintomi somatici (bassa soglia di tolleranza per il caldo o per il freddo, iperidrosi, pallore) altezza e peso; sviluppo del linguaggio, socializzazione, profitto scolastico, Disordini Generalizzati dello Sviluppo, aspetto fisico tipico.

In questo campione non e' stato possibile trovare una qualche complessiva superiorita' a paragone con le altre forme cromosomiche della sindrome di Down, ma la grande presenza di disturbi peri- e neo-natali potrebbe aver modificato tutta una serie di occorrenze.

Parole chiave: Sindrome di Down, mosaico, stress, faccia tipica, sintomi.

Testo in inglese

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La forma a mosaico della sindrome di Down si distingue per varie ragioni. E' abbastanza rara, con il suo 2-4% di incidenza, un fatto che appaia le forme a mosaico alle traslocazioni. Inoltre si asserisce che e' l'unica che ha un punto di partenza dopo il concepimento, dato che le traslocazioni e la trisomia 21 libera sono anomalie gametiche. Per di piu' e' la sola che puo' variare quanto a percentuale di cellule trisomiche.

Per queste ragioni i mosaicismi hanno dato origine ad alcune "affermazioni logiche", la piu' importante delle quali e' che queste forme sono meno tipicamente Down delle altre forme cromosomiche della sindrome di Down. Lo stato di fatto non sempre si accorda con questa visione, e molti ricercatori sono inclini a cercare nuove variabili, che difficilmente pongono fine alla controversia.

Poiche' tali variabili non sono mai del tutto sufficienti, qualcuno ha cominciato ad invocare un "paradosso" invece di andar a cercare una spiegazione

diversa. Il cosiddetto paradosso del mosaicismo deriva dal fatto che alcuni bambini portatori dalla forma trisomica pura appaiono meno tipicamente Down di bambini affetti dalla forma a mosaico della sindrome. Il fatto e' vero e la spiegazione non riguarda un possibile errore nella determinazione della mappa cromosomica.

L’avere un terzo cromosoma 21 in tutte le cellule puo' portare a caratteristiche Down meno tipiche di quanto non avvenga avendolo solo in una parte di esse. Per tentare di fare il punto su questo problema, ho deciso di fare una indagine su un campione di forme a mosaico su una serie di 533 soggetti Down.

Materiali e metodo.

Ho riesaminato le cartelle cliniche di tutti i soggetti Down da me visti per la prima volta tra gennaio 1979 e maggio 1996, a tra di esse ho selezionato quelle con forma a mosaico. Di queste ultime ho trascritto sesso, anno di nascita, eta' alla prima visita, eta' materna alla nascita. Altri sintomo o comportamenti controllati sono stati:

- parto e sue complicazioni (Cocchi e Branchesi, 1986).

- abitudini alimentari (Cocchi, 1995) (in particolare quelle per i dolci e per il brodo ( Ward, Thanki and Bradford, 1983; Cocchi 1990)) e rifiuto di far colazione prima delle 9-10 del mattino;

- caratteristiche del sonno e strane posture durante lo stesso (Cocchi, 1989);

- abitudini di svuotamento dell'alvo (Cocchi 1996);

- difetti cardiaci (Cocchi, 1990) e strabismo ( Cocchi and Branchesi, 1986, Cocchi 1991);

- eta' della deambulazione autonoma (Cocchi, 1989), abilita' motorie Felicioli e Moretti 1984), ipotonia (Favuto e Cocchi, 1992), protrusione della lingua, ipercinesia;

- sintomi di stress o sintomi di compenso (depressione o irritabilita' (Szymanski e Biederman, 1984; Cocchi 1994), facilita' alle malattie infettive respiratorie (Cocchi 1981, 1987, 1990), bruxismo ( Morse, 1982; Cocchi e Lamma, 1987; Lamma e Cocchi 1988)), stimolazione buccale (Cocchi and Tornati, 1976), masturbazione (Cocchi e Ghiglione Rocca, 1977);

- altri sintomi somatici (bassa soglia di tolleranza per il caldo o per il freddo (Cocchi, 1989), iperidrosi, pallore), altezza e peso (Cercolani 1988, 1989);

- sviluppo del linguaggio (Felicioli e Moretti, 1984), socializzazione, profitto scolastico (Cocchi 1992), Disturbi Generalizzati dello Sviluppo (Cocchi, 1989), caratteristiche tipiche della sindrome di Down (aspetto fisico).

I dati sono stati elaborati con statistiche descrittive.

Risultati

Solo 16 cartelle cliniche su 533 (3%) appartenevano a soggetti con forme a

mosaico. I dati raccolti vengono mostrati nelle tavole 1-10

Tavola 1: Dati epidemiologici

S	Sex	Anno di  nascita	Eta' alla prima visita (mesi)	Eta' materna al parto (anni)
1	f	1986	11	36
2	f	1974	133	33
3	f	1981	57	41
4	f	1979	67	31
5	f	1978	102	28
6	m	1976	133	22
7	m	1973	116	37
8	m	1971	228	26
9	m	1977	110	37
10	m	1977	61	30
11	m	1973	134	38
12	m	1979	108	38
13	m	1984	13	38
14	m	1976	175	39
15	m	1975	179	39
16	m	1978	94	28
Media			107.56	33.75

Tav. 2: Complicazioni di parto

S	Eta' di parto 40 settim.	Peso alla nascita (g)	Complicazioni del parto	Cianosi o asfissia	Difficolta' respirat.	Iper bili- rubinemia
1	-4	2680	Taglio cesareo		Si'
2	0	2360	Cordone ombelic.	Si'
			attorno al collo
3	0	3150	Taglio cesareo	Si'	Si'
4	0	2700				Si'
5	0	2850		Si'	Si'
6	0	2980		Si'	Si'
7	-4	3000	Parto prolungato			Si'
8	0	3600		Si'	Si'
9	0	3500				Si'
10	0	3700	Parto accelerato	Si'		Si'
11	0	3700	Parto secco
12	0	2600				Si'
13	0	4200	Indotto con farmaci	Si'	Si'
14	0	3850	Taglio cesareo
15	0	4020	Indotto con farmaci	Si'		Si'
16	0	3200	Parto gemellare

Da notare: solo due prematuri e solo un basso peso alla nascita, ma molte complicazioni di parto e fattori di rischio peri- e neo-natali (dinamica di parto alterata in 9 soggetti + un parto gemellare, cianosi in 8 soggetti, distress respiratorio in 6 soggetti e iperbilirubinemia non fisiologica in 6 soggetti). Sicuramente un eccesso di complicazioni di parto.

Tav. 3: Abitudini alimentari con particolare riferimento a dolci e brodo e rifiuto di far colazione prima delle 9-10 del mattino.

S	C i b i i n g e n e r e		Dolci	Brodo	Rifiuto della colazione
	preferenza	refiuto
1	n.n.	n.n.	Refiuto	n.n.	No
2	No	No	Scarsi	n.n.	Si'
3	No	Tutta la verdura	Normali	Aumentato	No
4	No	Verdura cruda	Scarsi	Normale	No
5	No	No	Aumentati	Aumentato	Si'
6	Pane	Tutta la verdura	Scarsi	Aumentato	No
7	No	No	Scarsi	n.n.	No
8	No	No	Scarsi	Normale	No
9	No	No	Aumentati	Normale	No
10	No	Latte e verdura	Scarsi	Normale	Si'
11	No	Tutta la verdura	Normali	Aumentato	No
12	No	No	Aumentati	Normale	No
13	Latte	No	Aumentati	n.n.	No
14	No	Tutta la verdura	Aumentati	Ridotto	No
15	Latte	Tutta la verdura	Scarsi	Aumentato	No
16	No	No	Normali	Normale	No

Da notare nella tavola 3: Due soggetti con aumentata preferenza per il latte, e un rifiuto per lo stesso; sette rifiuti per la verdura; otto rifiuti o scarsa preferenza per i dolci, ma 11 preferenze normali o aumentate per il brodo; tre rifiuti per far colazione prima delle 9-10 del mattino.

Tav. 4 : Sonno, e strane posture durante lo stesso

S	normale	Difficulta' di addormentarsi	Pavor nocturnus	Sonno con postura 1	Sonno con postura 3
1		Si'
2		Si'
3	Si'
4	Si'
5	Si'			Si'
6	Si'
7	Si'
8	Si'				Si'
9	Si'			Si'
10	Si'
11	Si'			Si'
12		Si'
13			Si'
14	Si'
15	Si'			Si'
16	Si'

Solo in tre avevano difficolta’ a prender sonno, uno aveva pavor nocturnus ma ben 5 assumevano strane posture durante il sonno (Cocchi, 1979)

Tav. 5: Abitudini di svuotamento dell’intestino

Abitudine per soggetto

Numero d'ordine dei soggetti

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

Non indagata

*

*

*

*

Normale

*

*

*

*

*

*

*

*

Stitic. atonica

*!

*

*

Stit. spastica

*

Diarrea

*$

*$

! = molto serrata; $ = rara

Da osservare: Tre soggetti con stitichezza atonica, e uno con stitichezza spastica, quindi in media (Cocchi, 1996)

Tav. 6: Difetti cardiaci, corretti a cuore aperto, e strabismo convergente.

S	Difetto card.	Operato a cuore aperto	Giorni in terapia Intensiva	Strabismo
1	Non riferito	Si'	5	No
2	No			No
3	No			Si'
4	VSD	no		Si'
5	No			No
6	No			Si'
7	No			No
8	No			Si'
9	Non riferito	Si'	10	Siì
11	No			Si' *
12	No			No
13	Non riferito	Si'	8	No
14	No			Si' **
15	No			Si'
16	No			Si'

(*) strabismo alternante (**) parziale correzione chirurgica

Da notare: difetti cardiaci nel 25% (nella media) e strabismo in piu' del 56% (prevalenza aumentata).

Tav. 7: deambulazione, motricita’, ipotonia, protrusione linguale, ipercinesia.

S	Deambulazione (mesi)	Abilita' motorie	Ipotonia / lassita' art.	Protrusione della lingua	Ipercinesia
1	Non raggiunta*	Normali	Si'	Si'	Si'
2	n.n.	Goffaggine	Si'	Bocca aperta	No
3	24	Normali	No	No	No
4	23	Goffaggine	No	No	No
5	27	Normali	No	No	No
6	17	Normali	No	Bocca aperta	No
7	n.n.	Normali	No	Si'	Si'
8	18	Goffaggine	No	No	Si'
9	49	Goffaggine	No	No	No
10	n.n.	Normali	No	Si'	Si'
11	n.n.	Normali	No	No	No
12	22	Normali	No	No	Si'
13	Non raggiunta*	Normali	Si'	Si'	No
14	14	Normali	No	No	Si'
15	30	Goffaggine	No	No	No
16	Non raggiunta$	Disturbate$	Si'	No	Si'

* perche' piccolo // $ perche’ ha una mielodisplasia.

Occorre tener conto che l'Ipercinesia (43.75%) sembra piu' frequente di quanto usualmente riportato.

Tav. 8: sintomi di stress o sintomi compensatori.

S	Depressione o irritailita'	Immunita ridotta	Bruxismo	Stimolazio- ne buccale	Masturbazione
1	No	+	no	No	No
2	Si' *	-	Si'	No	No
3	Si' °	++	No	No	No
4	No	-	No	No	No
5	Si' °	++	Si'	Si'	No
6	Astenia	=	No	No	No
7	Si' °	-	Si'	Si'	Aumentata
8	No	=	Si'	No	No
9	Si' °	++	Si'	No	No
10	Si' *	++	No	Si'	No
11	Si' °	-	No	No	No
12	No	+++	No	No	No
13	Si' *	+	No	No	No
14	Si' *	-	Si'	Si'	Normale per l'eta'
15	No	-	Rumore di rana	Si'	Normale per l'eta'
16	No	-	Si'	No	No

Simboli: (-) meno di normale; (=) normale; (+) moderatamente aumentata; (++) marcatamente aumentata; (+++) severamente aumentata /// (*) tristezza; (°) irritabilita'

La depressione, come tristezza o irritabilita' e' molto frequente; lo stesso vale per il bruxismo.

. Tav. 9: Altri sintomi somatici, altezza , peso e sovrappeso.

S	Ridotta soglia per caldo/freddo	Sudoraz. eccessiva	Pallore	Altezza (cm)	Peso (kg)	Sovrappeso
1	Caldo	Si'	No	68	7.850
2	Caldo	No	A giorni	132	28.300
3	Normale	No	No	91	14
4	Caldo	No	No	106	24.200	Si'
5	Caldo	No	A giorni	109.5
6	Normale	No	A giorni	144	34.200
7	Caldo	No	A giorni	126.5	28.700
8	Caldo	No	No	155
9	Caldo	No	Si'	115	30.450	Si'
10	Caldo	No	A giorni
11	Caldo	No	No	133	37.700
12	Caldo	Si'	Prefebbrile	121	27.600	Si'
13	caldo	Si'	No	73	8.850
14	Caldo	No	Si'	148	45.000
15	Caldo	No	No	149	47.750
16	Caldo	Si'	A giorni	106

Da osservare nella tavola 9: C'e' un eccesso di presenza di una ridotta soglia di tolleranza per il caldo, il pallore e' una caratteristica di piu' del 43 %; pochi soggetti sono in sovrappeso.

Tav.10: sviluppo del linguaggio, socializzazione, profitto scolastico, psicosi, aspetto fisico tipico.

S	Sviluppo del Linguaggio	Socializzazione	Rendimento scolastico	Psicosi	Aspetti Down
1	Piccolo	Discreta	Piccolo		Ridotti
2	Stile telegraf.	Discreta	Molto poco	Tratti	Si'
3	2 anni ritardo	Discreta	Va all'asilo		Si'
4	2 anni ritardo	Buona	Va all'asilo		Si'
5	3 anni ritardo	Buona	Poco		Si'
6	Quasl normale	Buona	Benino		Ridotti
7	Poverissimo	Ridotta	Molto poco	Tratti	Si'
8	Povero	Discreta	Nullo		Si'
9	Stile telegraf.	Buona	Sufficiente		Si'
10	Stile telegraf.	Discreta	Va all'asilo		Si'
11	Stile telegraf.	Buona	Poco		Si'
12	Stile telegraf.	Buona	Poco		Si'
13	Piccolo	Timido	Piccolo		Si'
14	Quasi normale	Buona	Benino		Si'
15	Stile telegraf.	Discreta	Sufficiente		Si'
16	Abbast. buono	Discreta	Va all'asilo	Tratti	Ridotti

Da notare nella tavola 10: Benche' tutti i soggetti, tranne due molto piccoli, usino il linguaggio verbale, 12 di essi su 14 hanno disturbi spiccati in quest'ambito. Il profitto scolastico non sembra diverso da quello degli altri Down, e cosi' anche l'aspetto fisico. Solo tre su 16 presentavano una faccia tipica meno evidente.

Discussione

Come si puo' vedere, le caratteristiche del nostro campione di sindrome di Down in forma di mosaico non differisce da quelle delle altre forme, per la maggior parte dei sintomi indagati.

Il supporre di poter far diagnosi su queste caratteristiche non sembra fattibile, in quanto l'equivalenza "meno cellule trisomiche come nelle forme a mosaico = riduzione dell'aspetto Down tipico" ha troppe eccezioni. L'affermazione contraria (riduzione dell'aspetto Down tipico = forma a mosaico) anche'essa non ci sta con i dati dell'evidenza.

Questo problema e' affrontato solo parzialmente da Moeller, 1976, nella sua indagine su 50 casi.

Per quanto i 25 bambini Down con mosaico dimostrassero un potenziale intellettivo significativamente piu' alto, una facilita' verbale migliore e mene difficolta' percettive visive dei 25 casi con trisomia 21 libera, appaiati come controlli, non viene riferito nulla sulle caratteristiche fisiche. L'adattamento comportamentale e le caratteristiche dii personalita' dei Down a mosaico non fu trovato diverso da quelli osservati in altre forme di sindrome di Down (Fishler, Koch e Donnell, 1976)

Da molto tempo i mosaicismi Down hanno indotto dei problemi diagnostici (Zankl e Rodenwald, 1977), da un punto di vista clinico. In tre bambine mosaico le caratteristiche fisiche dalla sindrome di Down erano espresse in maniera piu' leggera, ma questo non valeva per l'ipotonia e la lassita' articolare. I traguardi evolutivi furono raggiunti in ritardo in tutte tre, con riduzione dei quozienti di sviluppo ed intellettivi. Solo una delle tre mostro' un ritardo mentale lieve (Linne, 1979).

Nel loro recente lavoro sul mosaicismo, Fishler e Koch, 1991 hanno affermato che l'analisi cromosomica e' obbligatoria per confermare o disconfermare questa diagnosi. Il trovare bambini Down con QI superiore a 60 a cinque anni e con un linguaggio relativamente normale non implica necessariamente il sospetto di una forma a mosaico.

Parlare di paradosso e' un mezzo fuorviante per affrontare il problema. La natura non costruisce paradossi di alcun genere. Ci aggrappiamo a questo termine quando non siamo in grado di trovare una spiegazione piu' completa di dati tra loro contrastanti.

In effetti i sintomi della sindrome di Down derivano da due meccanismi differenti:

- sintomi direttamente connessi alla presenza dell'extracromosoma 21 (ad es.: il 150% di aumento dell'enzima superossido-dismutase, perche' c'e' un terzo gene che lo controlla, mentre normalmente se ne hanno solo due);

- sintomi collegati allo stress metabolico dovuto alla presenza di un terzo cromosoma 21 attivo, e alla conseguente accelerazione ("dosage effect") di tutti i metabolismi controllati dai geni del cromosoma 21.

Come ogni altra forma di stress, l'organismo reagisce a questo, a seconda della sue possibilita', che dipendono da dotazioni ereditarie, e da capacita' acquisite, specie legate a stress sofferti in eta' fetale, o peri- e neo-natale.

Queste ultime possono aver modificato in maniera stabilizzata la retroazione ippocampo-surrenalica. Ad esempio, la facilita' alle malattie infettive respiratorie sembra collegabile con una inibizione cortisolica dei fattori immunitari aspecifici.

- in questo modo si potranno avere non solo ampie differenze fenotipiche nei soggetti Down che hanno la medesima anomalia cromosomica (per es.: la trisomia 21 libera), ma anche il cosidetto "paradosso" per cui alcuni bambini Down con forma a mosaico appaiono piu' Down di molti bambini con trisomia 21 libera.

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Pubblicato su Riv. It. Disturbo Intellet. 1996, 9: 107-116.

Corrispondenza : dr Renato COCCHI, via Rabbeno, 3

42100 Reggio Emilia (Italy).

renatococchi@libero.it

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