FACILITA' ALLE MALATTIE INFETTIVE RESPIRATORIE:

EFFETTO DEL TRATTAMENTO CON FARMACI

SU 328 SOGGETTI DOWN

Renato COCCHI, neurologo e psicologo medico

Riassunto

Dal riesame delle cartelle cliniche di una serie consecutiva di 328 soggetti Down allevati in famiglia e trattati con farmaci (188 M + 140 F; M/F = 134.29/100; diagnosi cromosomica: 90.85% trisomia 21 libera; 3.66% mosaicismi; 3.66% traslocazioni; 1.83% solo clinica; eta' media alla prima visita 77.70 +/- 61.64 mesi; eta' media all'ultimo controllo: 116.60 +/- 67.88 mesi; durata media della terapia: 48.04 +/- 43.58 mesi) e' stata valutata la riduzione, dopo almeno un anno di trattamento, della facilita' alla malattie infettive respiratorie, gia' annotata alla prima visita, e indicata con una scala di gravita' da 0 a 4. Il campione, rappresentativo della popolazione italiana dei soggetti Down, e' stato stratificato per eta', con fascie di due anni fino a 16 anni, piu' una fascia cumulativa per le eta' successive, sia per la valutazione alla prima visita sia per quella all'ultimo controllo.

La riduzione della facilita' alle malattie respiratorie decresce da 2;1 a 10 anni in maniera statisticamente significativa (.02 - .0009) nelle 4 fasce d'eta' tra 2;1 e 10 anni compresi. Da questa eta' in poi tale decremento non raggiunge un livello statisticamente significativo a causa della riduzione spontanea indotta dall'eta' (Cocchi, 1997). Si mantiene pero' l'anticipazione della scomparsa delle forme piu' severe che erano presenti fino a 14 anni nei soggetti non trattati, e che risulta gia' comparsa nella fascia 8;1-10 nei soggetti trattati. Anche nella fascia di bambini fino a 2 anni la riduzione di tale facilita' e' statisticamente significativa (.047), ma la valutazione e' stata fatta su una durata media di terapia di soli 6 mesi.

L'elenco e il dosaggio giornaliero dei farmaci in corso all'ultimo controllo sono stati riportati.

Testo in inglese

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Nella ricerca precedente (Cocchi 1997) si era voluto verificare l'andamento della facilita' alle malattie respiratorie in 510 soggetti Down venuti a visita per la prima volta, e senza terapie farmacologiche in corso.

Avendo trattato parte di questi soggetti con farmaci, per differenti periodi di tempo, in questa ricerca verra' valutato globalmente il risultato di tali terapie sulla facilita' alle malattie da raffreddamento.

L'andamento di tale facilita', in funzione dell'eta', verra' paragonato all'analogo andamento nei soggetti non trattati.

Materiali e metodi

La ricerca e' stata condotta sulle schede cliniche che si riferiscono a tutti i soggetti che hanno assunto la terapia e per i quali esiste almeno un controllo dopo la prima visita. Si tratta pertanto di una serie consecutiva di soggetti Down, selezionata casualmente, rispetto alla serie precedente, dal fatto che siano tornati a controllo. Sono stati tutti individui Down viventi in famiglia e visti dall'autore, in ambulatorio, tra il gennaio 1979 e l'aprile 1997 e provenienti da tutte le regioni italiane.

Durante la prima visita tutti i soggetti, tra gli altri sintomi raccolti, hanno avuto una valutazione della loro facilita' alle malattie infettive respiratorie, indicata per gravita'

Tale sintomo era stato valutato in riferimento ai 12 mesi precedenti ( o, nei bambini con meno di un anno di eta', in riferimento a tutti i mesi precedenti), secondo una scala di presenza / gravita' cosi' concepita:

(0) = presenza e intensita' non diverse da quelle di un bambino normale, sano;

(1) = catarro nasale quasi sempre presente;

(2) = come (1), con piu' facilita' alla tosse, ma pochi episodi febbrili;

(3) = come (2), ma facilita' a tonsilliti, faringiti e bronchiti, con febbre moderata e limitata necessita' di ricorso alla terapia con antibiotici (fino a 4 volte nei 12 mesi precedenti);

(4) = come (3), ma episodi di febbre alta, eventuale otite o broncopolmonite e/ necessita' di ricorso frequente alle terapie con antibiotici (piu' di 4 terapie nei 12 mesi precedenti).

La stesso metodo di valutazione e' stato fatto durante il controllo o i controlli successivi. Da tali controlli e' stata raccolta la valutazione del sintomo all'ultimo di essi. In alcuni casi l'ultimo controllo e' stato anche l'unico controllo.

Dall'insieme di schede cosi' raccolte sono state eliminate quelle appartenenti a soggetti Down autistici o psicotici, in quanto si era visto che la sovrapposizione di una seconda patologia tanto impegnativa poteva incidere anche sulla facilita' alle malattie infettive respiratorie (Cocchi e Bonaduce, 1988).

Dalle schede rimanenti sono stati trascritti: sesso; diagnosi cromosomica; eta' alla prima visita; eta' all'ultimo controllo; durata della terapia; assenza, o presenza di facilita' alle malattie infettive respiratorie raggruppata secondo l'ordine di gravita', sia come rilevato alla prima visita che all'ultimo controllo; farmaci in corso all'ultimo controllo e loro dosaggi giornalieri.

I dati ottenuti sono stati elaborati statisticamente e comparati par fasce dì eta’ omologhe con l’aiuto del test del Chi Quadrato.

Risultati

Solo 328 schede su 510 avevano le caratteristiche previste per questo tipo di indagine. Si tratta di schede appartenenti a soggetti allevati in famiglia e provenienti da tutte le regioni italiane.

I dati relativi a tali soggetti sono stati riportati nelle tabella 1, per i dati epidemiologici, in tabella 2, per i farmaci in corso al momento dell'ultimo controllo, e nelle tabelle 3-11, con suddivisione per fasce di eta', per quel che riguarda la facilita / gravita' per le malattie infettive respiratorie. Nei grafici 1-5 e' riportato l'andamento della facilita' alle malattie infettive respiratorie in funzione dell'eta', e l'andamento della gravita' delle stesse, sempre in funzione dell'eta'.

Tabella 1: caratteristiche del campione

No. di Ss	328	100.00%
M	188	57.31%
F	140	42.31%
M/F	134.29
Diagnosi cromosomica
Trisomia 21 libera	298	90.85%
Mosaicismi	12	3.66%
Traslocazioni	12	3.66%
Non nota, solo diagnosi clinica.	6	1.83%
Eta’ alla 1a visita : ambito (mesi)	4-410
Media +/- SD	67.70 +/-61.64
Eta’ all’ultimo controlo: ambito	7-417
Media +/- SD	116.60 +/-67.88
Durata della terapia: ambito	2-169
Media +/- SD	48.04 +/-43.58

Come si puo' vedere dalla tabella 1 il rapporto M/F e' perfettamente in linea con quanto noto per bambini italiani Down nati vivi. Anche la distribuzione delle diagnosi cromosomiche rientra nell'ambito della variabilita' per campioni italiani e internazionali. Per queste ragioni si deve ritenere il campione qui indagato come rappresentativo almeno della popolazione italiana dei soggetti Down.

Tabella 2: Farmaci in corso al momento dell'ultimo controllo.

Farmaco in terapia	mg/die (*)	no. di Ss	%
Piridossin			75-150	267	81.40
Diazepam			1-2.5	237	72.26
S-adenosil-l-methionina			100	190	72.26
Un polivitaminico con sali minerali (BEROCCA)^TM			1 cp x sett	189	57.93
L-glutammina			125-250	187	45.12
Folati			7.5	143	43.60
Piritinolo			50-100	139	42.38
Alfa-tocoferolo			50	74	22.56
Vit. B1+B6+B12	125+125+500mcg			63	19.21
Bromazepam			0.5-1.5	59	17.99
Biotina			2.5-5	59	17.99
5-hidrossitriptofano			25-50	43	13.11
Pidolatp di arginina			250	42	12.80
L-glutamnina + pemolina		45+5 - 90+10		41	12.50
Glycina (in BIOTASSINA)^TM			200	34	10.37
Carnitina			500	34	10.37
Viloxazina			50-100	22	6.71
Delorazepam			0.5	18	5.59
Alfa-ketoglutarato di piridossina			300	18	4.00
Deanolo			320	10	3.05
Oxazepam			7.5-15	9	2.74
Piracetam			800	7	2.13
Pantotenato			150	7	2.13
Amitriptylina+ perfenazina			10 + 2	6	1.83
Acetil-carnitina			250	5	1.52
Clobazam			10	5	1.52
Taurinea			500	3	0.91
Totali				1802

(*) In molti casi il farmaco era prescritto a giorni alterni, per cui il dosaggio e’ stato indicato come se fosse stato prescritto a meta’ compressa, capsula o flacone al giorno

In media le prescrizioni in corso erano di 5.49 farmaci per persona. Erano sempre presenti vit.B6, da sola o in combinazione, e una benzodiazepina a basso dosaggio.

Tab. 3: Confronto tra risultati complessivi iniziali e finali

Gradazione della facilita’ alle malat. infettive respiratorie	i n i z i a l e		f i n a l e
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	99	30.19	221	67.37
Presente, lieve (1)	37	11.28	35	10.67
Presente, moderata (2)	49	14.94	30	9.15
Presente, grave (3)	97	29.57	32	9.76
Presente, molto grave (4)	46	14.02	10	3.05
Totali	328	100.00	328	100.00

Chi quadrato = 107.032 con 4 gl e p < .0009

La presenza di facilita' alle malattie da raffreddamento e' stata trovata inizialmente in piu' del 69% dei soggetti Down del campione, con aspetti di gravita' anche accentuata (gradi 3-4) in circa il 40% degli stessi. All'ultimo controllo la facilita' a tali malattie era ridotta a meno del 33% dei soggetti con gravita' accentuata in meno del 13% di essi.

Tab. 4: Confronto tra risultati iniziali e finali per la fascia di eta' fino a 24 mesi (durata media della terapia: 5.94 mesi)

Gradazione della facilita’ alle malat. infettive respiratorie	i n i z i a l e		f i n a l e
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	24	24.49	10	58.83
Presente, lieve (1)	14	14.28	2	11.76
Presente, moderata (2)	17	17.35	1	5.88
Presente, grave (3)	26	26.53	1	5.88
Presente, molto grave (4)	17	17.35	3	17.65
Totali	98	100.00	17	100.00

Chi quadrato = 9.690 con 4 gl e p < .047

I risultati ottenuti nella fascia di eta' fino a 24 mesi, per una media di circa 6 mesi di terapia, pur significativi, sono da prendere con cautela in quanto la sorveglianza sul risultato e' stata quasi sempre inferiore ad un anno.

Tab. 5: Confronto tra risultati iniziali e finali per la fascia di eta' da 25 a 48 mesi (durata media della terapia: 16.70 mesi)

Gradazione della facilita’ alle malat. infettive respiratorie	i n i z i a l e		f i n a l e
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	9	14.75	18	40.92
Presente, lieve (1)	5	8.20	6	13.63
Presente, moderata (2)	8	13.11	5	11.36
Presente, grave (3)	24	39.35	12	27.27
Presente, molto grave (4)	15	24.59	3	6.82
Totali	61	100.00	44	100.00

Chi quadrato = 13.302 con 4 gl e p < .011

Per questa eta' l'assenza della facilita' alle MIR passa da circa 15% a quasi il 41% e la prevalenza delle situazioni piu gravi cala da quasi il 64% a poco piu' del 34%.

Tab. 6: Confronto tra risultati iniziali e finali per la fascia di eta' da 49 a 72 mesi (durata media della terapia: 28.86 mesi)

Gradazione della facilita’ alle malat. infettive respiratorie	i n i z i a l e		f i n a l e
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	8	16.33	18	48.65
Presente, lieve (1)	7	14.28	4	10.81
Presente, moderata (2)	4	8.16	9	24.32
Presente, grave (3)	21	42.86	9	24.32
Presente, molto grave (4)	9	18.37	3	6.11
Totali	49	100.00	37	100.00

Chi quadrato = 21.838 con 4 gl e p < .0009

L'assenza di facilita' e' passata da circa il 16% a quasi il 49%, mentre la gravita' accentuata si e' ridotta dal 61% circa a poco piu' del 14%.

Tab. 7: Confronto tra risultati iniziali e finali per la fascia di eta' da 73 a 96 mesi (durata media della terapia: 35.90 mesi)

Gradazione della facilita’ alle malat. infettive respiratorie	i n i z i a l e		f i n a l e
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	10	38.45	30	71.43
Presente, lieve (1)	4	15.38	7	16.67
Presente, moderata (2)	3	11.54	3	7.14
Presente, grave (3)	8	30.76	1	2.38
Presente, molto grave (4)	1	3.85	1	2.38
Totali	26	100.00	42	100.00

Chi quadrato = 13.230 con 4 gl e p < .011

L'assenza di facilita' e' passata da circa il 38% a oltre il 71% e le forme gravi sono calate da circa il 35% a meno del 5%.

Tab. 8: Confronto tra risultati iniziali e finali per la fascia di eta' da 97 a 120 mesi (durata media della terapia: 47.69 mesi)

Gradazione della facilita’ alle malat. infettive respiratorie	i n i z i a l e		f i n a l e
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	16	43.25	28	71.80
Presente, lieve (1)	1	2.70	4	10.25
Presente, moderata (2)	8	21.62	4	10.25
Presente, grave (3)	9	24.32	3	7.70
Presente, molto grave (4)	2	5.41	0	0.00
Totali	26	100.00	42	100.00

Chi quadrato = 11.304 con 4 gl e p < .024

L'assenza di facilita' cresce dal 43% a quasi il 72%. Le forme piu' gravi si riducono dal 30% a meno dell'8%.

Tab. 9: Confronto tra risultati iniziali e finali per la fascia di eta' da 121 a 144 mesi (durata media della terapia: 58.6 mesi)

Gradazione della facilita’ alle malat. infettive respiratorie	i n i z i a l e		f i n a l e
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	16	55.18	29	72.50
Presente, lieve (1)	3	10.34	6	15.00
Presente, moderata (2)	6	20.69	2	5.00
Presente, grave (3)	3	10.34	3	7.50
Presente, molto grave (4)	1	3.45	0	0.00
Totali	29	100.00	40	100.00

Chi quadrato = 6.158 con 4 gl e p < .189 NS

L'assenza di facilita' aumenta dal 55.18% al 72.5%, mentre le forme gravi decrescono dal 14% al 7.5%. La variabile dell’eta’ sembra cominciare a far sentire il suo peso, non permettendo di raggiungere il livello minimo di significativita’ statistica

Tab. 10: Confronto tra risultati iniziali e finali per la fascia di eta' da 145 a 168 mesi (durata media della terapia: 76.55 mesi)

Gradazione della facilita’ alle malat. infettive respiratorie	i n i z i a l e		f i n a l e
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	4	57.16	35	79.55
Presente, lieve (1)	1	14.28	3	6.82
Presente, moderata (2)	1	14.28	1	2.27
Presente, grave (3)	0	0.00	5	11.36
Presente, molto grave (4)	1	14.28	0	0.00
Totali	7	100.00	44	100.00

Chi quadrato = 10.129 con 4 gl e p < .039

L'assenza di facilita' si muove da circa il 57% a quasi l'80%, mentre le forme piu' gravi si riducono dal 14% circa all'11.36%.

Tab. 11: Confronto tra risultati iniziali e finali per la fascia di eta' da 169 a 192 mesi (durata media della terapia: 79.81 mesi)

Gradazione della facilita’ alle malat. infettive respiratorie	i n i z i a l e		f i n a l e
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	8	54.55	21	80.77
Presente, lieve (1)	1	9.09	2	7.69
Presente, moderata (2)	1	9.09	1	3.85
Presente, grave (3)	3	27.27	2	7.69
Presente, molto grave (4)	0	0.00	0	0.00
Totali	11	100.00	26	100.00

Chi quadrato = 3.333 con 3 gl e p < .465 NS

L'assenza di facilita' varia da piu' del 54% a quasi l' 81%, mentre le forme piu' gravi si riducono dal 27% a meno dell'8%.

Tab. 12: Confronto tra risultati iniziali e finali per la fascia di eta' da 193 mesi in poi (durata media della terapia: 69.15 mesi)

Gradazione della facilita’ alle malat. infettive respiratorie	i n i z i a l e		f i n a l e
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	6	60.00	32	82.05
Presente, lieve (1)	1	10.00	1	2.56
Presente, moderata (2)	1	10.00	4	10.26
Presente, grave (3)	2	20.00	2	5.13
Presente, molto grave (4)	0	0.00	0	0.00
Totali	10	100.00	39	100.00

Chi quadrato = 3.734 con 3 gl e p < .394 NS

L'assenza di facilita' cresce dal 60% ad oltre l'82%, e nel contempo le forme gravi passano dal 20% a poco piu' del 5%.

I dati sono stati ora riassunti nel grafico 1 (andamento della assenza di facilita' in funzione dell'eta') e nei grafici 2-5 (andamento dei vari gradi di gravita' in funzione dell'eta')

Come si puo' vedere dal grafico 1, l'assenza di facilita alle MIR e' sempre stata maggiore nei soggetti trattati.

 Il grafico 2 mostra che a partire tra i 12 e i 14 anni i soggetti trattati hanno meno MIR di grado lieve

 Come si puo' vedere, dall'eta' di 8 anni, i soggetti trattati hanno avuto meno MIR dei soggetti non trattati. L'impennata finale sembra solo un artefatto statistico.

 Il grafico 4 mostra che, nei soggetti trattati, la facilita' alle MIR di grado grave e' sempre stata molto piu' bassa, a paragone con i soggetti non trattati. La scomparsa di tale facilita' nei soggetti non trattati di 14 anni e' dovuta ad un artefatto statistico.

Dal grafico 5 appare evidente che i soggetti trattati non hanno piu' MIR di grado molto grave a partire da 10 anni, mentre per i soggetti non trattati questo avviene solo a 16 anni.

Discussione

La ricerca qui condotta e' la prima ricerca sui risultati di terapie con farmaci sulla facilita' alle malattie infettive respiratorie nella sindrome di Down, in cui si tien conto dell' eta' come fattore di per se stesso favorevole.

La graduazione della scala di valutazione della facilita'/gravita' delle malattie infettive respiratorie e' la stessa da me utilizzata nelle ricerche precedenti (Cocchi, 1987, Cocchi e Bonaduce, 1988; Cocchi, 1990; Cocchi 1997).

Il campione esaminato e' stato trovato rappresentativo della popolazione italiana degli affetti da trisomia 21. Cio' e' valido per la sua ampiezza, per la provenienza da tutte le regioni italiane, e per il rapporto M/F che e' sovrapponibile a quello trovato da Caneva e Mastroiacovo, 1984, per bambini Down italiani nati vivi. Anche la distribuzione delle diagnosi cromosomiche non si discosta da quella riscontrata abitualmente, sia in Italia che a livello internazionale (Camera e Mastroiacovo, 1984; Hook, 1981).

La presenza di 6 soggetti con solo diagnosi clinica non altera la congruita' della distribuzione delle anomalie cromosomiche del campione. La durata della terapia e' stata in media di 4 anni.

I farmaci in corso, riportati nella tabella 2, hanno come base comune una benzodiazepina, di solito diazepam a basse dosi, e la vit. B6, prescritta da sola o assieme a B1 e B12, o come glutarato di piridossina.

La scelta dei farmaci usati e' stata sempre in funzione dei sintomi di quel particolare bambino, in rapporto all'eta', alla dieta e alla durata della terapia. Se fosse stata raccolta la terapia prescritta alla prima visita, il numero dei farmaci utilizzati sarebbe minore, e la presenza della glutammina, sia da sola che associata alla pemolina, sarebbe stata ancora piu' significativa.

Il campione e' stato stratificato per eta' in due maniere: per la facilita' iniziale come riportata alla prima visita, e per la facilita' riscontrata all'ultimo controllo, dopo mesi di terapia. Se si esclude la fascia di eta' fino ai 24 mesi, gia' discutibile perche' l'ultimo controllo e' stato fatto in media dopo 6 mesi di terapia, i soggetti confrontati nella medesima fascia di eta' sono diversi nella quasi totalita' dei casi.

La doppia stratificazione ha cosi' permesso di isolare la variabile dell'eta', mettendo in rilievo l'effetto della terapia.

Gia' in questa indagine e' possibile notare l'effetto sicuramente positivo della terapia di per se, fino ai 10 anni di eta', confermato dall'anticipazione della scomparsa delle forme di maggiore gravita' fin dalla fascia tra 8 e 10 anni, cosa che nei soggetti non trattati e' stata rilevata solo a partire dai 16 anni (Cocchi, 1997).

Quanto al come tale riduzione e' stata raggiunta, rimando a miei scritti precedenti per una disamina completa dei meccanismi di azione, e del supporto bibliografico degli stessi (Cocchi 1981, Cocchi 1987). Riassumendo in breve, la glu-tammina, la vit. B6 e una benzodiazepina, come farmaci antistress riducono l'azione immunosoppressiva del cortisolo. La glutammina e' il fornitore esclusivo di un atomo di carbonio per la nucleogenesi, e quindi anche per la formazione dei nuclei dei leucociti, che sono alla base dell'immunita' aspecifica.

Occorre sempre ricordare che questo risultato, pur ritrovato ancora una volta nei soggetti Down, non e' specifico degli stessi, come fu gia' evidente nella prima indagine (Cocchi 1981) che comprendeva un solo soggetto Down fra 61 casi di bambini depressi.

Conclusioni

Questa ulteriore indagine sulla riduzione delle malattie infettive respiratorie nei sog-

getti Down trattati con farmaci conferma quella precedente (Cocchi 1987).

Il risultato e' indipendente dalla variabile favorevole dell'eta' e statisticamente significativo, almeno fino a 10 anni. Dopo tale eta', con il tipo di rilevazione qui effettuata (risultato all'ultima visita di controllo), l'effetto favorevole dell'eta' si sovrappone a quello dei farmaci, non permettendo piu' una chiara distinzione.

Tenuto conto pero' che tale effetto si manifesta precocemente e in maniera abbastanza stabile, una ulteriore indagine effettuata a distanza fissa dall'inizio della terapia (ad esempio, a 1 e 2 anni di distanza), sicuramente apportera' ulteriori informazioni ad un risultato che gia' cosi' e' molto positivo.

Bibliografia

Camera G., Mastroiacovo P.: Epidemiologia della sindrome di Down. In. Ce.Pi.M. (ed): Aspetti epidemiologici, genetici, clinici, riabilitativi e sociali della sindrome di Down. Ce.Pi.M., Genova 1984: 225-230

Cocchi R. Susceptibility to infective respiratory diseases in depressed children. Epidemiological survey of 126 subjects, clinical-therapeutic report of 61 cases. Acta psychiat. belg. 1981, 81: 350-365.

Cocchi R.: Reduction of susceptibility to upper respiratory tract infections in Down syndrome children following treatment with GABAergic drugs: Report of 70 cases. Int. J. Psychosom. (Philadelphia) 1987, 34/2: 3-7.

Cocchi R.: Facilita' alle malattie infettive respiratorie nei Down. Indagine epidemiologica su 450 casi. Riv. It. Disturbo Intellet. 1990, 3: 131-136.

Cocchi R.: Easiness to upper respiratory tract infections: An investigation on 510 Down’s syndrome persons. It. J. Intellect. Impair 1997, 10: 143-149

Cocchi R., Bonaduce D.: Suscettibilita' alle malattie infettive respiratorie in bambini psicotici Down e non-Down. Riv. It. Disurbo Intellet. 1988, 1: 173-178.

Hook E.B.: Down syndrome: Frequency in human popolation and factors pertinent to variation in rates. In: De la Cruz F.F., Gerald P.S. (eds): Trisomy 21 (Down Syndrome) research perspectives. University Park Press, Baltimore, 1981.

Pubblicato su Riv. It. Disturbo Intellet. 1998, 11: 57-66.

Corrispondenza: Renato COCCHI MD, via Rabbeno, 3

42100 Reggio Emilia (Italy)

renatococchi@libero.it

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