TERAPIA ANTISTRESS CON FARMACI SULLA FACILITA' ALLE MALATTIE INFETTIVE RESPIRATORIE NEI DOWN: RISULTATI A DISTANZA DI UN ANNO O DUE ANNI

Renato COCCHI, neurologo e psicologo medico

Riassunto

Questo e' uno studio retrospettivo su una serie di 185 soggetti Down allevati in famiglia. Tutti sono stati trattati con farmaci per un anno e 145 di essi per due anni in quanto presentavano vari gradi di facilita' alle malattie infettive respiratorie (MIR). Dati del campione di 185 Ss: 96 M e 79 F; rapporto M/F = 121.52; anomalie cromosomiche: Trisomia 21 pura = 90.81%; mosaicismi = 3.24%; traslocationi = 5.41%; solo diagnosi clinica: 0.54%; Eta' media alla 1a visita: 56.83 +/- 49.35 mesi; durata media totale della terapia: 60.99 +/- 42.18 mesi. Dati del campione di 145 Ss: 79 M e 66 F; rapporto M/F = 119.70; anomalie cromosomiche: trisomia 21 pura = 90.34%; mosaicismi = 3.45%; traslocationi = 5.52%; solo diagnosi clinica: 0.68%; Eta' mesi alla 1a visita: 55.50 +/- 49.70 mesi; durata media totale della terapia: 73.42 +/- 39.41 mesi.

La riduzione della facilita' alle MIR dopo 1 anno o 2 anni di terapia con farmaci e' stata molto significativa (.0009 per entrambi i campioni). La sua scomparsa e' avvenuta nel 20.52% dopo un anno di terapia e nel 41.38% dopo due anni. Si e' visto che nei bambini fino a 9 anni alla 1a visita (155 Ss) curati per un anno e in quelli fino a 8 anni alla 1a visita e curati per 2 anni l'effetto favorevole dell'aumento dell'eta' puo' essere considerato di scarso peso

. Viene riportata la lista dei farmaci prescritti alla prima visita - di solito glutammina, piridossina e una benzodiazepina a bassa dose - , con i dosaggi giornalieri, la percentuale di utilizzo di ognuno di essi e le giustificazioni al loro uso.

Parole chiave: Sindrome di Down, immunità, infezioni respiratorie, facilità, farmacoterapia.

Testo in inglese

Home Page

In una precedente ricerca (Cocchi, 1997) avevo indagato l'andamento temporale della facilita' alle malattie infettive respiratorie (MIR) come riferito alla 1a visita di 510 bambini Down non trattati con farmaci. In una successiva ricerca (Cocchi 1998) ho valutato globalmente i risultati della terapia sulla facilita' alle MIR in 328 Down, avendo come punto di riferimento l'eta' all'ultimo controllo. Poi ho fatto il paragone con soggetti non trattati di pari eta'. In tal modo sono riuscito a dividere l'effetto specifico della terapia con farmaci su tale facilita' dalla usuale riduzione dovuta all'eta'.

Dato che l'effetto terapeutico compare presto e chiaramente, ho pensato di programmare una ricerca per valutarlo a distanza fissa dalla prima visita. Benche' con la ricerca precedente i risultati positivi fossero stati evidenti, ero certo che valutazioni a distanze costanti di tempo (Dopo 1 o 2 anni di terapia con farmaci) avrebbero dato ulteriori informazioni.

Questa nuova ricerca sull'argomento si riferisce appunto agli effetti del trattamento dopo tali intervalli dall'inizio.

Materiali e metodi

La presente ricerca e' stata condotta sulle schede cliniche che si riferiscono a tutti i soggetti che hanno assunto la terapia e che hanno avuto controllo dopo 1 anno e dopo 2 anni dalla prima visita. Si tratta pertanto di una serie consecutiva di soggetti Down, selezionata casualmente dal fatto che siano tornati a controllo almeno a queste distanze di tempo. Sono stati tutti individui Down viventi in famiglia e visti dall'autore, in ambulatorio, tra il gennaio 1979 e l'aprile 1997 e provenienti da tutte le regioni italiane.

Durante la prima visita tutti i soggetti, tra gli altri sintomi raccolti, hanno avuto una valutazione della loro facilita' alle malattie infettive respiratorie, indicata per gravita'

Tale sintomo era stato valutato in riferimento ai 12 mesi precedenti ( o, nei bambini con meno di un anno di eta', in riferimento a tutti i mesi precedenti), secondo una scala di presenza / gravita' cosi' concepita:

(0) = presenza e intensita' non diverse da quelle di un bambino normale, sano;

(1) = catarro nasale quasi sempre presente;

(2) = come (1), con piu' facilita' alla tosse, ma pochi episodi febbrili;

(3) = come (2), ma facilita' a tonsilliti, faringiti e bronchiti, con febbre moderata e limitata necessita' di ricorso alla terapia con antibiotici (fino a 4 volte nei 12 mesi precedenti);

(4) = come (3), ma episodi di febbre alta, eventuale otite o broncopolmonite e/ necessita' di ricorso frequente alle terapie con antibiotici (piu' di 4 terapie nei 12 mesi precedenti).

La stesso metodo di valutazione e' stato fatto durante il controllo o i controlli successivi. Da tali controlli e' stata raccolta la valutazione del sintomo all'ultimo di essi. In alcuni casi l'ultimo controllo e' stato anche l'unico controllo.

Dall'insieme di schede cosi' raccolte sono state eliminate quelle appartenenti a soggetti Down autistici o psicotici, in quanto si era visto che la sovrapposizione di una seconda patologia tanto impegnativa poteva incidere anche sulla facilita' alle malattie infettive respiratorie (Cocchi e Bonaduce, 1988).

Dalle schede rimanenti sono stati trascritti: sesso; diagnosi cromosomica; eta' alla prima visita; presenza di facilita' alle malattie infettive respiratorie raggruppata secondo l'ordine di gravita', sia come rilevato alla prima visita, che a 1 anno, a 2 anni e all'ultimo controllo disponibile; i farmaci prescritti alla 1a visita e loro dosaggi giornalieri.

I dati ottenuti sono stati elaborati sulla scorta della facilita' alle MIR e valutati con il Test dei Segni di Wilcoxon e il test del Chi Quadrato.

Risultati

Solo 185 cartelle cliniche per l'indagine ad un anno e solo 145 per quella a 2 anni , su un totale di 510, aderivano ai criteri esposti sopra. Esse si riferiscono a soggetti Down di tutte le regioni italiane.

Le Tavole 1-2 e 12 riassumono i dati epidemiologici dei campioni, la Tavola 3 elenca i farmaci prescritti alla 1a visita., le Tavole 4-11 e 13-15 presentano la valutazione della facilita' alle MIR dopo un anno e due anni di terapia.

Nei grafici 1-4 ho mostrato la variazione della facilita' alle MIR per ogni grado di severita', sia per il campione di 185 Ss che per quello di 145. Ho fatto lo stesso per i campioni di 155 e di 116 Ss, in cui si e' tentato di eliminare l'effetto favorente della crescita di eta'.

Tavola 1: Dati epidemiologici e clinici riferiti al campione valutato dopo un anno di terapia (185 Ss)

No. di Ss	185	100.00%
M	96	57.30%
F	79	42.70%
Rapporto M/F	121.52
Diagnosi cromosomica
Trisomia 21 pura	168	90.81%
Mosaicismi	6	3.24%
Traslocationi	10	5.41%
Nn, solo diagnosi clinica	1	0.54%
Eta' alla 1a visita, in mesi: ambito	4-280
Media +/- DS	56.83 +/- 49.35
Ambito del followup (in mesi)	12-169
Media +/- DS	60.99 +/- 42.18

Come si puo' vedere nella Tavola 1, il rapporto M/F non si sovrappone completamente a quello che e' noto per nati vivi italiani. La distribuzione delle diagnosi cromosomiche si situa nell'ambito dei limiti di variabilita' per campioni italiani e internazionali. Nonostante la lieve riduzione della prevalenza maschile, si puo' ritenere che questo campione rappresentativo almeno della popolazione italiana dei Down..

Tavola 2: Dati epidemiologici e clinici del campione relativo al controllo dopo due anni di terapia (145 Ss)

No. di Ss	145	100.00%
M	79	54.48%
F	66	45.52%
Rapporto M/F	119.70
Diagnosi cromosomica
Trisomia 21 pura	131	90.34%
Mosaicismi	5	3.45%
Traslocationi	8	5.52%
Nn, solo diagnosi clinica	1	0.68%
Eta' alla 1a visita, in mesi: ambito	4-280
Media +/- DS	55.50 +/- 49.70
Followup, in mesi: ambito	24-169
Media +/- DS	73.42 +/- 39.41

Come si può' veder nella Tavola 2, il rapporto M/F non e' del tutto sovrapponibile a quanto sappiamo per nati vivi in Italia. La distribuzione delle diagnosi cromosomiche rientra nei limiti di variabilita' per campioni italiani e internazionali. Nonostante la lieve riduzione della prevalenza maschile, possiamo ritenere questo campione come rappresentativo almeno della popolazione italiana dei Down.

Tavola 3: Farmaci prescritti alla 1a visita e dosaggi giornalieri.

Farmaco prescritto	mg/die	no. di Ss	%
Piridossina (*)	75-150	185	100.00
L-glutammina	125-250	159	85.94
L-glutammina + pemolina (**)	45+5 - 90+10	26	14.05
Diazepam	1-2.5	163	88.11
Bromazepam	0.5-1.5	15	8.11
Oxazepam	7.5-15	7	3.78
Folati (*)	7.5	31	16.76
Totali		586

(*) In molti casi il farmaco era prescritto ogni due giorni, alternando piridossina e folati, per cui la dose giornaliera lo riporta come prescritto a meta' dose.
(**) Non piu' in commercio in Italia

La prescrizione media e' di 3.16 farmaci per persona. La glutammina, da sola o in combinazione con la pemolina, la piridossina e una benzodiazepina a bassa dose costituiscono la prescrizione di base.

Tav. 4: Paragone dei risultati per l'intero campione (185 Ss)

Graduazione alla facilita' MIR	punteggi iniziali		punteggi finali
	No.di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	0	0.0	117	63.24
Presente leggera (1)	31	16.76	29	15.67
moderata (2)	39	21.08	18	9.73
grave (3)	79	42.70	16	8.65
gravissima (4)	36	19.46	5	2.70
Totali	185	100.00	185	100.00
Media +/- DS	2.65 +/- 0.98		0.72 +/- 1.11

Wilcoxon's Signed Ranks Test: z = 10.786 con p < .0009

Come risultato globale , alla valutazione finale solo il 37% del campione aveva ancora una facilita' alle MIR. D'altra parte le forme piu' gravi (gradi 3-4) sono passate dal 62% a meno del 12%.

Tav. 5: Paragone tra i punteggi iniziali e quelli dopo un anno di terapia con farmaci, per l'intero campione (185 Ss)

Graduazione della facilita' MIR	punteggi iniziali		dopo 1 anno di terapia
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	0	0.0	38	20.53
Presente, lieve (1)	31	16.76	35	18.92
moderata (2)	39	21.08	51	27.57
grave (3)	79	42.70	47	25.40
gravissima(4)	36	19.46	14	7.58
Totali	185	100.00	185	100.00
Media +/- DS	2.65 +/- 0.98		1.80 +/- 1.24

Wilcoxon's Signed Ranks Test: z = 8.919 con p < .0009

Dopo un anno di terapia con farmaci piu' del 20% dei soggetti ha perduto questa facilita' alle MIR, e le forme piu' gravi (gradi 3-4) sono calate dal 62% circa a poco piu' del 33%.

Tav. 6: Paragone tra i risultati dopo un anno di terapia e i risultati finali, per l'intero campione (185 Ss)

Graduazione della facilita' MIR	dopo un anno		punteggi finali
	No.di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	38	20.53	117	63.24
Presente, lieve (1)	35	18.92	29	15.67
moderata (2)	51	27.57	18	9.73
grave (3)	47	25.40	16	8.65
gravissima(4)	14	7.58	5	2.70
Totali	185	100.00	185	100.00
Media +/- DS	1.80 +/- 1.24		0.72 +/- 1.11

Wilcoxon's Signed Ranks Test: z = 9.163 con p < .0009

Come si puo' vedere nella tavola 6, il buon risultato gia' dopo un anno di terapia e' solo un passo di un trattamento migliore che necessita di tempi piu' lunghi. Naturalmente, come ho ritrovato nel mio articolo precedente (Cocchi, 1998) c'e' anche l'effetto favorevole della crescita di eta'.

Tav. 7: Paragone globale tra risultati iniziali e finali nel campione dei 2 anni di terapia (145 Ss)

Graduazione della facilita' MIR	punteggi iniziali		punteggi finali
	No di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	0	0.0	93	64.14
Presente, lieve (1)	24	16.55	19	13.10
moderata (2)	28	19.31	18	12.41
grave (3)	62	42.76	11	7.59
gravissima (4)	31	21.38	4	2.76
Totali	145	100.00	145	100.00
Media +/- DS	2.69 +/- 0.99		0.72 +/- 1.11

Wilcoxon's Signed Ranks Test: z = 9.264 con p < .0009

Come valutazione globale nel campione dei soggetti dei 2 anni di terapia, ai punteggi finali solo il 36% circa presentava ancora tale facilita', ma le forme piu' gravi (gradi 3-4) sono passate dal 64% circa a meno dell 11%.

Tav. 8: Paragone dei risultati dopo un anno di terapia (145 Ss)

Graduazione della facilita' MIR	punteggi iniziali		dopo 1 anno
	No.di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	0	0.0	27	18.72
Presente, lieve (1)	24	16.55	20	13.79
moderata (2)	28	19.31	43	29.66
grave (3)	62	42.76	42	28.97
gravissima (4)	31	21.38	13	8.96
Totali	145	100.00	145	100.00
Media +/- DS	2.69 +/- 0.99		1.96 +/- 1.24

Wilcoxon's Signed Ranks Test: z = 9.264 con p < .0009

Dopo un anno di terapia con farmaci piu' del 18% dei soggetti aveva perduta la facilita' alle MIR e le forme piu' gravi (gradi 3-4) erano calate da circa il 64% a circa il 38 %. 

Tab. 9: Paragone dei risultati dopo due anni di terapia (145 Ss)

Graduazione alla facilita' MIR	punteggi iniziali		dopo 2 anni
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	0	0.0	60	41.38
Presente, lieve (1)	24	16.55	43	29.65
moderata (2)	28	19.31	23	18.86
grave (3)	62	42.76	14	9.65
gravissima (4)	31	21.38	5	3.45
Totali	145	100.00	145	100.00
Media +/- DS	2.69 +/- 0.99		1.04 +/- 1.13

Wilcoxon's Signed Ranks Test: z = 9.290 con p < .0009

Tav. 10: Confronto tra risultati dopo 2 anni e risultati finali nel campione ridotto (145 Ss)

Graduazione alla facilita' MIR	dopo due anni		punteggi finali
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	60	41.38	93	64.14
Presente, lieve (1)	43	29.65	19	13.10
moderata (2)	23	18.86	18	12.41
grave (3)	14	9.65	11	7.59
gravissima (4)	5	3.45	4	2.76
Totali	145	100.00	145	100.00
Media +/- DS	1.04 +/- 1.13		0.72 +/- 1.11

Wilcoxon's Signed Ranks Test: z = 5.488 con p < .0009

Come si comprende dalle tavole 9-10 il miglioramento dopo due anni di terapia con farmaci e solo un secondo passo nella direzione di un risultato migliore che necessita di un trattamento di maggiore durata. In effetti, come si e' visto nel mio articolo precedente (Cocchi, 1998), e' presente anche un effetto favorevole sulla riduzione della facilita' alle MIR dovuto all'aumento di eta'.

Dopo due anni di terapia con farmaci, a confronto con i risultati ottenuti dopo un anno, la scomparsa di tale facilita' e' raddoppiata e le forme piu' gravi (gradi 3-4) passano da circa il 38% a meno del 14% (Tavola 11)

Tav. 11: Confronto tra i risultati ad un anno e quelli a due anni, nel campione ridotto (145 Ss)

Graduazione della facilita' MIR	dopo un anno		dopo due anni
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	27	18.62	60	41.38
Presente, lieve (1)	20	13.79	43	29.65
moderata (2)	43	29.66	23	18.86
grave (3)	42	28.97	14	9.65
gravissima(4)	13	8.96	5	3.45
Totali	145	100.00	145	100.00
Media +/- DS	1.96 +/- 1.24		1.04 +/- 1.13

Wilcoxon's Signed Ranks Test: z = 7.999 con p < .0009

Grafici 1-2.

I grafici 1-2 mostrano che i soggetti trattati per una anno con farmaci sono piu' sani di prima, ma i risultati finali sono decisamente megliori.

Grafici 3-4:

I grafici 3-4 mostrano che i soggetti trattati per due anni sono piu' sani di quando avevano avuto solo un anno di trattamento, ma i loro punteggi finali sono ancora una volta migliori.

Per evitare il peso dell'influenza favorevole legata all'eta', in accordo con Cocchi, 1998, nelle tavole seguenti ho controllato i bambini che non avevano piu' di 10 anni dopo un anno o due anni di terapia.

Tav. 12: Dati epidemiologici e clinici dei campioni di bambini di eta' fino a 9 o 8 anni alla 1a visita, e riferiti ai controllo dopo un anno o due anni di terapia (155 o 116 Ss)

	Ss fino a 9 anni	%	Ss fino a 8 anni	%
No. di Ss	155	100.00	116	100.00
M	84	54.19	60	51.73
F	71	45.81	56	48.27
Rapporto M/F	118.39		107.14
Diagnosi cromosomica
Trisomia 21 pura	143	92.26	106	91.38
Mosaicismi	4	2.58	4	3.45
Traslocationi	8	5.16	6	5.17
Eta' alla 1a visita, in mesi; ambito	4-108		4-96
Media +/- DS	39.46 +/- 27.91		35.1 +/- 23.1

Mentre la distribuzione delle diagnosi cromosomiche si mantiene nei limiti normali, il rapporto M/F non e' cosi' per un decremento della prevalenza maschile.

Tav. 13: Confronto dopo un anno di terapia nei soggetti con non piu' di 9 anni alla prima visita (155 Ss)

Graduazione della facilita' MIR	punteggi iniziali		dopo 1 anno
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	0	0.00	32	20.65
Presente, lieve (1)	27	17.42	27	17.42
moderata (2)	28	18.06	45	29.03
grave (3)	67	43.23	40	25.80
gravissima (4)	33	21.29	11	7.10
Totali	155	100.00	155	100.00
Media +/- DS	2.69 +/- 0.99		1.82 +/- 1.29

Wilcoxon's Signed Ranks Test: z = 8.346 con p < .0009

Dopo un anno di terapia i risultati positivi sulla facilita' alle MIR sono molto significativi e non possono essere attribuiti all'effetto favorevole dell'eta'.

Tav. 14: Confronto dei risultati dopo due anni di terapia in bambini che non avevano piu' di 8 anni alla 1a visita (116 Ss)

Graduazione della facilita' MIR	punteggi iniziali		dopo 2 anni
	No. di Ss	%	No. di Ss	%
Assente (0)	0	0.00	48	41.38
Presente, lieve (1)	19	16.38	32	27.59
moderata (2)	19	16.38	20	17.24
grave (3)	51	43.97	11	9.48
gravissima (4)	27	23.27	5	4.31
Totali	116	100.00	116	100.00
Media +/- DS	2.74 +/- 0.99		1.07 +/- 1.16

Wilcoxon's Signed Ranks Test: z = 8.312 con p < .0009

In bambini trattati per due anni prima dei 10 anni di eta' i risultati positivi sono molto significativi e anche questa indagine puo rifiutare l'effetto favorevole della crescita in eta'.

Tav. 15: Confronto dei punteggi dopo un anno di terapia e dopo due anni di terapia tra i primi 2 campioni e i due successivi costruiti per evitare l'effetto favorevole dell'eta'.

Graduazione della facilita' MIR	Dopo un anno di terapia		Dopo due anni di terapia
	Campione 1	Campione 3	Campione 2	Campione 4
Assente (0)	38	32	60	48
Presente, lieve (1)	35	27	43	32
moderata (2)	51	45	23	20
grave (3)	47	40	14	11
gravissima (4)	14	11	5	5
Totali	185	155	145	116

Chi Quadrato dopo un anno di terapia: 0.199 con 4 gl e p = .995

Chi Quadrato dopo 2 anni di terapia: 0.297 con 4 gl e p = .990

Come si puo' vedere c'e' una probabilita' inferiore all' 1% che nelle due coppie di campioni abbiano un membro della coppia significativamente differente. Questo ci fa pensare che l'effetto favorevole dell'eta' sia complessivamente di scarso peso.

Grafici 5-6

Discussione

Questa seconda indagine sulle terapie con farmaci nella facilita' alle MIR nei Down ha portato piu' informazione sull'andamento temporale di tali risultati in funzione della durata della terapia. La graduazione della scala di rilevazione usata per quantificare tale facilita' e' la stessa che ho utilizzato in ricerche passate (Cocchi, 1987, Cocchi e Bonaduce, 1988; Cocchi, 1990, Cocchi, 1997; Cocchi 1998).

I campioni esaminati possono essere rappresentativi almeno della popolazione italiana dei trisomici 21, ma il rapporto M/F e' discutibile., perche non si sovrappone del tutto con quanto ritrovato in nati vivi Down italiani (Camera e Mastroiacovo, 1984). La distribuzione delle diagnosi cromosomiche comunque e' analoga a quanto usualmente riscontrato in Italia e all'estero (Camera e Mastroiacovo, 1984, Hook, 1981).

I farmaci prescritti alla 1 visita, riportati nella Tav. 3, sono tutte sostanze GABAergiche , con l'esclusione dei folati e della pemolina.. Fin dal mio studio pionieristico nei bambini depressi (1981),

bambini normali e Down con facilita' alle malattie infettive respiratorie sono stati trattati con successo con farmaci GABAergici (1998).

Molte ricerche hanno mostrato che anche lo stress psicologico pregiudica la resistenza dell'ospite alle infezioni traverso cambiamenti della competenza immunitaria mediati per via neuroendocrina (Boyce et al., 1995).

Avviene lo stesso per ogni genere di stress di origine esterna o interna o contemporaneamente esterna e interna. Il blocco adrenergico migliora le risposte immunitarie cellulo-mediate negli individui umani, anche messi in depressione dal cosiddetto stress mentale che e' un tipo di stress interno (Bachen et al., 1995).

A causa dell'azione immuno-soppressiva dello stress tramite lo squilibrio GABAergico (Horger e Rotta, 1995) e la conseguente iperincrezione o iperattivita' del cortisolo (Dhabhar et al., 1996; Haessig et al., 1996; Dantzer, 1997; Friedman e Irwin, 1997), la giustificazione razionale per combattere questa facilita' con i farmaci puo' trovare la sua spiegazione in quanto segue.

Questo trattamento usa farmaci GABAergici come la l-glutammina, precursore del GABA per la via dell'acido glutammico (Laake et al., 1995; Shupliakov et al., 1997); la piridossina, come cofattore di tutte le decarboissilasi, inclusa la decarbossilasi dell'acido glutammico (GAD) (Baxter, 1976); una benzodiazepina come sensibillizzatore del recettore GABAergico di tipo A (Bruni et al., 1980; Viukari, 1983; Schoch et al., 1985).

Questa prescrizione di tre farmaci funziona in modo sinergico e puo' riportare in buon funzionamento la catena glutammato-GABA messa in disordine dallo stesso stress. L'uso di una benzodiazepina ha lo scopo di risensibilizzare il recettore gABAergico di typo A;, primo punto metabolico in cui si applica lo stress.

Se non lo si fa si puo indurre un aumento del glutammato i cui effetti citotossici sono ora ben noti. L'uso serale di una benzodiazepina e' la strada migliore per recuperare il sonno ( Viukari, 1983) spesso ostacolato dall'eccesso di stimolazione adrenergica, ma serve anche ad evitarne gli effetti collaterali della sonnolenza e della astenia muscolare durante il giorno.

D'altra conto la l-glutammina e' direttamente coinvolta nella nucleogenesi delle cellule a rapida proliferazione (Gismondo et al., 1998).

Essa e' il donatore degli atomi di azoto 3 e 9 dell'anello purinico, che costituisce il primo passo per la sintesi degli acidi nucleici (Stryer, 1988).

Per questa via contribuisce ad una migliore produzione di globuli bianchi (Heberer et al., 1996; Newsholm & Calder 1997; Yoo , et al., 1997).

Queste cellule sono alla base dell'immunita' aspecifica. Deve sempre ricordare che questo risultato, sempre ritrovato nei Down, non e' limitato ad essi.

La mia prima ricerca su questo argomento riguardo' 61 casi di bambini depressi tra cui trattai il mio primo paziente con sindrome di Down (Cocchi 1981).

Ora si puo' riassumere il ragionamento che mi spinse a ritenere che i bambini Down soffrissero di una condizione permanente di stress (Cocchi, 1993).

Se in essi c'e' una frequente facilita' alle MIR che puo' essere migliorata con terapie antistress, e tale facilita' puo' essere interpretata come un effetto di stress, allora ci deve essere una condizione di stress.

Che tipo di stress? Sono convinto che essi hanno a che fare con uno stress metabolico permanente dovuto al fatto che tutti i metabolismi i cui geni sono sul cromosoma 21 funzionano al 150% per la presenza di un terzo cromosoma 21..

Anche in questa indagine l'effetto favorevole dell'eta' che sembra partire in molti bambini quando hanno 10-12 anni (Cocchi, 1998) e' stato trovato aver scarso peso.

In quella ricerca precedente avevo trovato un sicuro effetto positivo peculiare delle lunghe terapie farmacologiche, fino ai 10 anni di eta'.

Questo aveva trovato conferma nel fatto che nei soggetti trattati le forme piu' severe tendevano a scomparire dagli 8-10 anni, mentre la stessa cosa, nei soggetti Down non trattati era stata riscontrata solo a partire dai 16 anni (Cocchi, 1997).

Conclusioni

Questa seconda indagine sulla riduzione della facilita' alle MIR in soggetti Down trattati con farmaci conferma quella precedente ( Cocchi, 1987). I risultati positivi gia' dopo un anno o due anni di trattamento non possono dipendere dall'effetto favorevole dell'eta' e sono molto significativi.

Se paragonati agli ultimi controlli disponibili per i medesimi soggetti, questi risultati sono meno estesi.

Questo fu esattamente lo scopo il punto di partenza da cui partii nella terapia con farmaci nei Down. Nondimeno sono stati raggiunti molti altri risultati positivi in altri ambiti, come ho riferito in precedenza ( Cocchi, 1990; Cocchi, 1991; Cocchi, 1992; Cocchi e Favuto, 1993)

Bibliografia

Baxter C.F.: Some recent advances in studies of GABA metabolism and compartmentation. In: Roberts E., Chase T.N., Tower D.B. (eds): GABA in nervous system function. Raven, New York 1976: 61-87.

Boyce W.T. et al.: Psychobiological reactivity to stress and childhood respiratory illnesses: Result of two prospective studies. Psychosom. Med. 1995, 57: 411-422.

Bruni G., Dal Pra P., Dotti M.T., Segre G.: Plasma ACTH and cortisol levels in benzodiazepine treated rats. Pharmacol. Res. Commun. 1980, 12/2: 163-175.

Camera G., Mastroiacovo P.: Epidemiologia della sindrome di Down. In. Ce.Pi.M. (ed): Aspetti epidemiologici, genetici, clinici, riabilitativi e sociali della sindrome di Down. Ce.Pi.M., Genova 1984: 225-230

Cocchi R. Susceptibility to infective respiratory diseases in depressed children. Epidemiological survey of 126 subjects, clinical-therapeutic report of 61 cases. Acta psychiat. belg. 1981, 81: 350-365.

Cocchi R.: Reduction of susceptibility to upper respiratory tract infections in Down syndrome children following treatment with GABAergic drugs: Report of 70 cases. Int. J. Psychosom. (Philadelphia) 1987, 34/2: 3-7.

Cocchi R.: The use of drugs to modulate stress responses reduces the time of intensive care needed by Down children to recover after open-heart surgery. It. J. Intellect. Impair. 1990, 3: 11-16.)

Cocchi R.: Facilita' alle malattie infettive respiratorie nei Down. Indagine epidemiologica su 450 casi. Riv. It. Disturbo Intellet. 1990, 3: 131-136.

Cocchi R:: Krug therapy of squint in Down syndrome subjects: Results according to the length of drug taking: Report on 125 cases. It. J. Intellect. Impair. 1991, 4: 9-14.

Cocchi R. School learning in 8-year-old Down children treated or not with drugs. It. J. Intellect. Impair. 1992, 5: 143-148..

Cocchi R.: Easiness to upper respiratory tract infections: An investigation on 510 Down's syndrome persons. It. J. Intellect. Impair 1997, 10: 143-149

Cocchi R.: Drug therapy of upper respiratory tract infections easiness in Downs: A survey on 328 persons. It. J. Intellect. Impair. 1998, 11: 9-17

Cocchi R. Drug therapy in Down's Syndrome: A theoretical context. It. J. Internat. Impair. 1993, 6: 143-154.

Cocchi R.: Drug therapy of upper respiratory tract infections' easiness in Downs: A survey on 328 persons. It. J. Intellect. Impair. 1998, 11: 9-17.

Cocchi R., Bonaduce D.: Suscettibilita' alle malattie infettive respiratorie in bambini psicotici Down e non-Down. Riv. It. Disurbo Intellet. 1988, 1: 173-178.

Cocchi R., Favuto M.: Miglioramenti motori dopo 3-8 mesi di trattamento con farmaci, ne Down . Riv. It. Disturbo Intellet. 1993, 6: 251-258.

Dhabhar F.F. et al.: Stress-induced changes in blood leukocyte distribution. Role of adrenal steroid hormones. J. Immunol. 1996, 157: 1638-1644.

Dantzer R.: Stress and immunity: What we have learned from psychomeuro-immunology? Acta Physiol. Scand. Suppl. 1997, 640: 43-46.

Friedman E.M., Irwin M.R.: Modulation of immune cell function by the autonomic nervous system. Pharmacol. Ther. 1997, 74: 27-38.

Gismondo M.R. et al: Immunostimulating effect of oral glutamine. Dig. Dis. Sci. 1998, 43: 1752-1754.

Haessig A., Wen-Xi L., Staempfli K.: Stress-induced suppression of the cellular immune reactions: On the neurendocrine control of the immune system. Med. Hypotheses 1996, 46: 551-555.

Heberer M. et al.: Role of glutamine in the immune response in critical illness. Nutrition 1996, 12(11-12 suppl): S71-72.

Hook E.B.: Down syndrome: Frequency in human popolation and factors pertinent to variation in rates. In: De la Cruz F.F., Gerald P.S. (eds): Trisomy 21 (Down Syndrome) research perspectives. University Park Press, Baltimore, 1981.

Horger B.A., Roth R.H.: Stress and central amino acid system. In: Friedman M.J., Charney D.S., Deutch A.J. (eds): Neurobiological and clinical consequences of stress: From adaptation to PTSD. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1995: 61-81.

Laake J.H. et al.: Glutamine from glial cells is essential for the maintenance of the nerve terminal pool of glutamate: Immunogold evidence from hippocampal slice cultures. J. Neurochem. 1995, 65: 871-881.

Newsholm E.A., Calder P.C: The proposed role of glutamine in some cells of the immune system and speculative consequences for the whole animal. Nutrition 1997, 13: 728-730.

Schoch P., Richard J.G., Haering P., Takacs B., Staehli C., Staehelin T., Haefely W., Moehler H.: Co-localisation of of GABA A receptors and benzodiazepine receptors in the brain shown by monoclonal antibodies. Nature 1985, 314: 168-171

Shuplakow O. et al.: Glial and neuronal glutamine pools at glutamergic synapses with distinct properties. Neuroscience 1977, 77: 1201-1212.

Stryer L.: Biochemistry. Freeman and Co., New York 1988

Viukari M.: Sleep and benzodiazepines. In: Costa E. (ed): The benzodiazepines.From molecular biology to clinical practice. Raven New York, 1983: 279-286.

Yoo S.S., Field C.J., McBurney M.I.: Glutamine supplementation maintains intramuscular glutamine concentrations and normalizes lymphocyte function in infected early weaned pigs. J. Nutr. 1997, 127: 2253-2259..

Pubblicato su Riv. It. Disturbo Intellet. 1998, 11: 209-219

Corrispondenza: Renato COCCHI MD, via Rabbeno, 3

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