IL RUOLO SPECIALE DELLA
L-GLUTAMMINA COME AGENTE ANTISTRESS E COMBUSTIBILE DELL'IMMUNITA'
CELLULO-MEDIATA
Renato COCCHI, neurologo e psicologo medico
Sommario
La l-glutammina ha tratto profitto di un grande nuovo interesse negli anni 90. Il suo effetto di modulazione dell'immunità cellulo-mediata ha trovato intera conferma, ed in Bonn, 1999 Cocchi attirava l'attenzione sul suo uso possibile uso in pazienti HIV+, in accordo con i suoi tentativi clinici aneddotici. La l-glutammina è il donatore unico degli atomi di azoto 3 e 9 dell'anello purinico, la base della nucleogenesi
] , e quindi del RNA e del DNA. La sua attività in promuovere la produzione dei globuli bianchi ha trovato grande evidenza.
La sua azione antistress non ha avuto una ricerca precisa finora. Forse questo e' accaduto perché il ruolo della glutammina come un precursore di GABA cerebrale, per la via dell-acido glutammico, in funzione di stress esterni o interni non ha ancora un maggiore chiarimento.
Nelle situazioni dello stress, il
cervello può drenare glutammina da sui depositi periferici, muscoli
scheletrici, fegato e rene, ma il depauperamento principale avviene nei muscoli
scheletrici dove l'ATP e' costretto a produrre più glutammina. Questo porta
aduna disponibilità ridotta di ATP per la contrazione muscolare, ed il cui
sintomo è l'astenia.
Testo in inglese
La l-glutammina (GLN),
isolata per la prima volta nel 1883 e sintetizzata nel
Con l'acido glutammico,
essa rappresenta meta' dell'ammontare dell'azoto nonproteico nei tessuti
nervosi. L'acido glutammico, che e' ora accettato come il principale
neurotrasmettitore eccitativo del cervello, non puo' attraversare la barriera
sangue-cervello. Ciononostante, esso può trasformarsi in glutammina che può
trasformarsi di nuovo in esso. Così l'acido glutammico introdotto oralmente può
arrivare anch'esso al SNC dopo dopo la sua trasformazione nel sangue in
l-glutammina.
Proprietà immuno-modulatorie della l-glutammine.
L'uso di glutammina in
bambini depressi mi condusse alla casuale scoperta delle proprietà di
immuno-modulazione di questo amminoacido ( Cocchi, 1981 ). In quell'articolo
pionieristico affermavo l'azione duplice della l-glutammina. Misi in luce
questi due modi biochimici. Il primo agisce come parte di una terapia
antistress via, al minimom come migliore inibizione GABAergicaed il secondo
come un donatore essenziale di atomi per la nucleogenesi.
Dopo cio', ho pubblicato
diversi articoli sull'uso di GLN per contrastare la facilita' alle malattie
infettive respiratorie in bambini con sindrome di Down ( Cocchi, 1997; Cocchi
1998a e 1998b ).
Nel recente 6° congresso
internazionale sugli amminoacidi ( Bonn, 1999 ), la glutammina ha avuto un'
enfasi speciale nella sessione degli effetti di Immuno-modulazione degli amminoacidi.
Naturalmente, in quello
lungo intervallo di tempo, su glutammina ed immunità apparvero una serie di
ricerche nella letteratura scientifica mondiale. Shabert e Wilmore, 1996,
suggerivano che la deplezione di glutammina può spiegare il procedere della
devastazione tessutale durante infezioni nell'uomo di virus che producono
immuno-deficienza.
Pazienti chirurgici molto
gravi vanno incontro a deplezione di glutammina e questo e' stato supposto come
una causa della disfunzione immunitaria in vivo. Con l'introduzione stabile di
dipeptidi della glutammina nei regimi di nutrizione parenterale totale, il
sistema immunitario migliora per l'azione diretta della glutammina selle sue
celle. (O'Riordain, de Beaux e Fearon, 1996).
Atlete sotto esercizio
strenuo e prolungato sono a rischio di infezioni. Dopo vari esercizi, atlete
che prendevano una bibita con la glutammina avevano significativamente ridotto
questo rischio in confronto di quelle che avevano preso una bibita con un
placebo. Questa differenza e' stata valutata sull'incidenza di infezioni
durante i 7 giorni seguenti l'esercizio ( Castell, Poortmans e Newsholme, 1996
).
Pazienti con eccesso di
ormoni tiroidei come avviene nella malattia di Graves possono danneggiare
debolmente l'utilizzazione di glutammina da parte dei linfociti. Così possono
avere dei disturbi nella immunità cellulo-mediata, nella differenziazione di
linfociti di B e nell'attività di cellule NK ( Werner, Costa Rosa, Romaldini e
Curi, 1996 ).
L'integrazione dietetica di
glutammina mantiene concentrazioni di glutammina intramuscolari, e normalizza
la funzione linfocitaria in maialini svezzati ed infettati da Escherichia Coli
( Yoo, Field e McBurney, 1997 ). I conteggi di leucociti erano
significativamente più grandi in quei maialini che avevano avuto un supplemento
di GLN che non i quelli che ne erano stati privi. Questo supplemento di GLN
manteneva le concentrazioni di glutammina e normalizzava la funzione
linfocitaria dei maiali infettati.
Cynober, nel 1997, scriveva
che l'effetto di immuno-attivante della glutammina non aveva una spiegazione
esauriente.
In animali trattati con
prednisone o ustionati, i supplementi dietetici di glutammina - da soli o con
arginina, con o senza diidroepiandrosterone (uno steroide endogeno naturale) -,
invertiva la suscettibilità alle infezioni. (Gennari e Alexander, 1997).
Nwsholme e Calder, 1997,
suggeriva che il tasso alto di utilizzazione di glutammina nelle celle del
sistema immunitario serve a mantenere una concentrazione intracellulare alta di
intermediari di via biosintetiche. In realtà tassi ottimali di sintesi di DNA,
di RNA e di proteine possono essere cosi' mantenuti.
Come ho detto, nella
sessione di Bonn sugli effetti di Immuno-modulazione di amminoacidi, la
glutammina giocava un ruolo primario.
Quattro relazioni sui
cinque mettevano in rilievo questa capacità della glutammina di migliorare
l'immunità aspecifica, un fatto già riportato da me nel 1981. Oehler e Roth
(1999) mostravano che
Yaqoob, 1999, indicava
C'è un aumentato consumo di
GLN durante i processi infiammatori come avviene nelle infezioni, perché
Queste cellule rilasciano
mediatori infiammatori come l' interleuchina-
Lavoinne (1999) esamino' se
Durante questa sessione io
riassunsi la mia esperienza clinica di 20 anni di uso GLN per combattere la
facilita' alle malattie infettive respiratorie sia in bambini normali che con sindrome
di Down ( Cocchi, 1999a, 1999b ). Mentre le relazioni precedenti trattavano di
esperimenti in vitro, in quella sede io riportai la mia lunga esperienza
clinica in esseri umani.
Questo effetto immuno-protettivo
nei bambini Down appare presto, prima che intervenga una riduzione della
facilita' alle malattie infettive respiratorie, dovuta all'aumento dell'eta' (
Cocchi 1997, 1998a ).
Forme gravissime di
facilita' alle malattie infettive respiratorie cedono verso gli 8-10 anni in Ss
curati con farmaci, ma solo verso i 14-16 anni in Ss non trattati. Forme
gravissime sono ancora presenti nel 10% di soggetti non curati, mentre sono
solo il 5% dei Ss curati, con piu' di 16 anni.
La glutammina è direttamente
coinvolta nella nucleogenesi di cellule a proliferazione rapida ( Gismondo e
altri., 1998). In effetti, essa è il donatore degli atomi di azoto 3 e 9 del
nucleo purinico ( Stryer, 1988 ). In questo modo essa contribuisce ad una
migliore produzione globuli bianchi ( Heberer e altri., 1996; Newsholme e
Calder 1997; Yoo e altri., 1997).
Le proprietà antistress della l-glutammina
In verità non usavo solo
l-glutammina, ma i la prescrivevo come parte di un regime di antistress.
Per chiarire che tipo di stress,
mi riferirò alla sindrome di Down, con piu' do 560 soggetti visti in
ambulatorio. Nei Ss Down, uno stress metabolico può derivare dal cosiddetto
" effetto dose " del terzo cromosoma 21 (Cocchi 1994). Questo ultimo
determina un 50% di aumento di tutti i metabolismi che hanno i loro geni di
controllo sul cromosoma 21. Molte ricerche hanno mostrato che lo stress mina la
resistenza dell'ospite ad infezioni tramite mutazioni neurendocrine della
competenza immunitaria ( Boyce e altri., 1995). È lo stesso per ogni tipo di
stress di origine esterna o interna o gli uni e gli altri.
Quanto allo stress
chirurgico, facevo un confronto tra bambini Down trattati e trattati, tutti
sottoposti ad interventi a cuore aperto. Quelli pretrattati con farmaci
antistress hanno passato significativamente meno tempo nell'unità di cura
intensiva. (Cocchi, 1990).
Perché l'azione
immune-soppressiva dello stress via l'intacco del GABA ( Horger e Roth, 1995 )
ed la susseguente iperincrezione di cortisolo o iperattività cortisolica (
Dhabhar e altri., 1996; Haessig e altri., 1996; Dantzer, 1997; Friedman e
Irwin, 1997 ), la base razionale del trattamento per contrastare con farmaci
questa facilita' alle malattie infettive respiratorie si spiega come segue.
Il trattamento di base usa farmaci
Gabaergici come la glutammina, precursore di GABA per la via dell'acido
glutammico ( Laake e altri., 1995; Shupliakov ealtri., 1997).
In bambini di 1-14 anni si
puo' prescrivere come seguei:
Questa prescrizione a tre
farmaci lavora in un modo sinergico e puo' ripristinare la via GABA-glutammato,
intaccata stesso stress. L'uso di una benzodiazepina punta a risensibilizzare
il recettore Gabaergico di tipo A, il primo punto metabolico dove agisce lo
stress. Se non si fa cosi', ci puo' essere un aumento del solo glutammato con
effetti pericolosi. L'uso serale di una benzodiazepina è il modo migliore a
ripristinare il sonno ( Viukari, 1983 ) danneggiato spesso per la eccessiva
stimolazione adrenergica dovuta allo stesso stress. Inoltre, può evitare gli
effetti collaterali della sonnolenza e astenia muscolare durante il giorno.
Poiche' questo approccio è
aspecifico, ogni quasi stress può essere così trattato. Altra malattie
genetiche possono beneficiare di un tal approccio che lavori sullala resistenza
dell'ospite allo stress metabolico. Ho l'esperienze nella sclerosi tuberosa (
Crivelli, Donati e Cocchi, 1999 ), in un caso di sndrome di Smith-Magenis, in
un caso del sindrome di William, in un caso di distrofia neuroassonale.
Esperienze aneddotiche
personali (non ancora pubblicate) suggeriscono fortemente anche l'uso di questa
terapia antistress negli HIV+. In questo modo si puo' arrivare ad aumentare la
produzione dei leucociti sia riducendo lo stress metabolico dovuto alla
malattia stessa sia favorendo la nucleogenesi. È possibile controllare questo
effetto in breve tempo, vale a dire dopo un mese di terapia con il semplice
conteggio dei globuli bianchi del sangue .
Da ultimo si puo' ricordare
che nelle situazioni dello stress, il cervello può drenare la glutammina dai
depositi periferici, i muscoli scheletrici, il fegato e i reni, ma il drenaggio
principale avviene nei muscoli scheletrici dove l'ATP e' costretto a produrre
più glutammina. Queste porta a una ridotta disponibilità di ATP per la
contrazione muscolare, il cui sintomo è l'astenia. Questo fatto spiega l'uso
non medico recente della glutammina in alcuni atleti o in body builders perche'
cosi' si va a fermare la deplezione di ATP dai muscoli.
Conclusioni
La glutammina ha tratto
profitto di un nuovo grande interesse nell'ultima decade. Il suo effetto di
immuno-modulazione ha trovato molte conferme molto tempo dopo lo studio clinico
pionieristico di Cocchi, 1981. Il suo effetto antistress non ha avuto ancora
ricerche puntuali. A dispetto dei miei sforzi clinici personali, forse questo
e' accaduto perché il ruolo della glutammina su ogni genere di stress esterno o
interno non ha ottenuto la finora degna considerazione.
Dato che ogni malattia
corporea è sempre un compromesso labile tra un attacco ed una resistenza, la
modulazione delle risposte di stress e' un modo per migliorare la resistenza,
ed in molte malattie, il solo modo che ora possiamo usare.
La medicina sembra
svilupparsi in due correnti principali: uno è la terapia genetica, l'altro è la
terapia dello stress. La glutammina può avere un ruolo prezioso in questa
seconda opzione.
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Paper
presented at the 3rd World Congress on Stress,
Corrispondenza
: Renato COCCHI MD, via Rabbeno 3
42100
Reggio Emilia (Italy)
renatococchi@libero.ir