IL RUOLO SPECIALE DELLA L-GLUTAMMINA COME AGENTE ANTISTRESS E COMBUSTIBILE DELL'IMMUNITA' CELLULO-MEDIATA

Renato COCCHI, neurologo e psicologo medico

Sommario

La l-glutammina ha tratto profitto di un grande nuovo interesse negli anni 90. Il suo effetto di modulazione dell'immunità cellulo-mediata ha trovato intera conferma, ed in Bonn, 1999 Cocchi attirava l'attenzione sul suo uso possibile uso in pazienti HIV+, in accordo con i suoi tentativi clinici aneddotici. La l-glutammina è il donatore unico degli atomi di azoto 3 e 9 dell'anello purinico, la base della nucleogenesi

] , e quindi del RNA e del DNA. La sua attività in promuovere la produzione dei globuli bianchi ha trovato grande evidenza.

La sua azione antistress non ha avuto una ricerca precisa finora. Forse questo e' accaduto perché il ruolo della glutammina come un precursore di GABA cerebrale, per la via dell-acido glutammico, in funzione di stress esterni o interni non ha ancora un maggiore chiarimento.

Nelle situazioni dello stress, il cervello può drenare glutammina da sui depositi periferici, muscoli scheletrici, fegato e rene, ma il depauperamento principale avviene nei muscoli scheletrici dove l'ATP e' costretto a produrre più glutammina. Questo porta aduna disponibilità ridotta di ATP per la contrazione muscolare, ed il cui sintomo è l'astenia.

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La l-glutammina (GLN), isolata per la prima volta nel 1883 e sintetizzata nel 1933, ha guadagnato ora un nuovo interesse a partire dagli anni 90. La sua ubiquità in natura, sia in stato libero e in legame peptidico, suggerisce fortemente un ruolo metabolico primario come parte di varie trasformazioni enzimatiche. Sappiamo che la l-glutammina puo' attraversare facilmente la barriera tra sangue e cervello se introdotta per via endovenosa, parenterale o orale, e così aumenta il suo contenuto nel cervello.

Con l'acido glutammico, essa rappresenta meta' dell'ammontare dell'azoto nonproteico nei tessuti nervosi. L'acido glutammico, che e' ora accettato come il principale neurotrasmettitore eccitativo del cervello, non puo' attraversare la barriera sangue-cervello. Ciononostante, esso può trasformarsi in glutammina che può trasformarsi di nuovo in esso. Così l'acido glutammico introdotto oralmente può arrivare anch'esso al SNC dopo dopo la sua trasformazione nel sangue in l-glutammina.

Proprietà immuno-modulatorie della l-glutammine.

L'uso di glutammina in bambini depressi mi condusse alla casuale scoperta delle proprietà di immuno-modulazione di questo amminoacido ( Cocchi, 1981 ). In quell'articolo pionieristico affermavo l'azione duplice della l-glutammina. Misi in luce questi due modi biochimici. Il primo agisce come parte di una terapia antistress via, al minimom come migliore inibizione GABAergicaed il secondo come un donatore essenziale di atomi per la nucleogenesi.

Dopo cio', ho pubblicato diversi articoli sull'uso di GLN per contrastare la facilita' alle malattie infettive respiratorie in bambini con sindrome di Down ( Cocchi, 1997; Cocchi 1998a e 1998b ).

Nel recente 6° congresso internazionale sugli amminoacidi ( Bonn, 1999 ), la glutammina ha avuto un' enfasi speciale nella sessione degli effetti di Immuno-modulazione degli amminoacidi.

Naturalmente, in quello lungo intervallo di tempo, su glutammina ed immunità apparvero una serie di ricerche nella letteratura scientifica mondiale. Shabert e Wilmore, 1996, suggerivano che la deplezione di glutammina può spiegare il procedere della devastazione tessutale durante infezioni nell'uomo di virus che producono immuno-deficienza.

Pazienti chirurgici molto gravi vanno incontro a deplezione di glutammina e questo e' stato supposto come una causa della disfunzione immunitaria in vivo. Con l'introduzione stabile di dipeptidi della glutammina nei regimi di nutrizione parenterale totale, il sistema immunitario migliora per l'azione diretta della glutammina selle sue celle. (O'Riordain, de Beaux e Fearon, 1996).

Atlete sotto esercizio strenuo e prolungato sono a rischio di infezioni. Dopo vari esercizi, atlete che prendevano una bibita con la glutammina avevano significativamente ridotto questo rischio in confronto di quelle che avevano preso una bibita con un placebo. Questa differenza e' stata valutata sull'incidenza di infezioni durante i 7 giorni seguenti l'esercizio ( Castell, Poortmans e Newsholme, 1996 ).

Pazienti con eccesso di ormoni tiroidei come avviene nella malattia di Graves possono danneggiare debolmente l'utilizzazione di glutammina da parte dei linfociti. Così possono avere dei disturbi nella immunità cellulo-mediata, nella differenziazione di linfociti di B e nell'attività di cellule NK ( Werner, Costa Rosa, Romaldini e Curi, 1996 ).

L'integrazione dietetica di glutammina mantiene concentrazioni di glutammina intramuscolari, e normalizza la funzione linfocitaria in maialini svezzati ed infettati da Escherichia Coli ( Yoo, Field e McBurney, 1997 ). I conteggi di leucociti erano significativamente più grandi in quei maialini che avevano avuto un supplemento di GLN che non i quelli che ne erano stati privi. Questo supplemento di GLN manteneva le concentrazioni di glutammina e normalizzava la funzione linfocitaria dei maiali infettati.

Cynober, nel 1997, scriveva che l'effetto di immuno-attivante della glutammina non aveva una spiegazione esauriente.

In animali trattati con prednisone o ustionati, i supplementi dietetici di glutammina - da soli o con arginina, con o senza diidroepiandrosterone (uno steroide endogeno naturale) -, invertiva la suscettibilità alle infezioni. (Gennari e Alexander, 1997).

Nwsholme e Calder, 1997, suggeriva che il tasso alto di utilizzazione di glutammina nelle celle del sistema immunitario serve a mantenere una concentrazione intracellulare alta di intermediari di via biosintetiche. In realtà tassi ottimali di sintesi di DNA, di RNA e di proteine possono essere cosi' mantenuti.

Come ho detto, nella sessione di Bonn sugli effetti di Immuno-modulazione di amminoacidi, la glutammina giocava un ruolo primario.

Quattro relazioni sui cinque mettevano in rilievo questa capacità della glutammina di migliorare l'immunità aspecifica, un fatto già riportato da me nel 1981. Oehler e Roth (1999) mostravano che la GLN ha proprietà anche contro l'apoptosi, secondo un esperimento che si serviva di cellule mielocitiche umane U937. Le cellule arricchite di GLN riducono l'apoptosi a seguito di shock da calore a paragone di medesime cellule coltivate in assenza di GLN.

Yaqoob, 1999, indicava la GLN come ben noto combustibile preferito di cellule del sistema immunitario e capace a promuovere la proliferazione dei linfociti in vitro. Compendiando alcune ricerche recenti, Yaqoob suggeriva che l'aumento della disponibilità orale di GLN puo' promuovere le risposte immunitarie che implicano le citokine che originano dai macrofagi o dalle cellule T.

C'è un aumentato consumo di GLN durante i processi infiammatori come avviene nelle infezioni, perché la GLN è il substrato principale della stimolazione di monociti e macrofagi, o di epatociti nel fegato.

Queste cellule rilasciano mediatori infiammatori come l' interleuchina-1, l'interleuchina-6 e il fattore alfa di necrosi di tumorale, o, per il fegato, "le proteine della fase acuta."

Lavoinne (1999) esamino' se la GLN in sé poteva giocare un ruolo importante sia nei macrofagi che negli epatociti, durante la risposta della fase acuta ed ottenne conferma di cio'. Inoltre l'effetto della GLN può essere o non essere mediato dal rigonfiamento cellulare indotto dalla GLN, cosa ora vista come un nuovo meccanismo regolatore.

Durante questa sessione io riassunsi la mia esperienza clinica di 20 anni di uso GLN per combattere la facilita' alle malattie infettive respiratorie sia in bambini normali che con sindrome di Down ( Cocchi, 1999a, 1999b ). Mentre le relazioni precedenti trattavano di esperimenti in vitro, in quella sede io riportai la mia lunga esperienza clinica in esseri umani.

Questo effetto immuno-protettivo nei bambini Down appare presto, prima che intervenga una riduzione della facilita' alle malattie infettive respiratorie, dovuta all'aumento dell'eta' ( Cocchi 1997, 1998a ).

Forme gravissime di facilita' alle malattie infettive respiratorie cedono verso gli 8-10 anni in Ss curati con farmaci, ma solo verso i 14-16 anni in Ss non trattati. Forme gravissime sono ancora presenti nel 10% di soggetti non curati, mentre sono solo il 5% dei Ss curati, con piu' di 16 anni.

La glutammina è direttamente coinvolta nella nucleogenesi di cellule a proliferazione rapida ( Gismondo e altri., 1998). In effetti, essa è il donatore degli atomi di azoto 3 e 9 del nucleo purinico ( Stryer, 1988 ). In questo modo essa contribuisce ad una migliore produzione globuli bianchi ( Heberer e altri., 1996; Newsholme e Calder 1997; Yoo e altri., 1997).

 

Le proprietà antistress della l-glutammina

In verità non usavo solo l-glutammina, ma i la prescrivevo come parte di un regime di antistress.

Per chiarire che tipo di stress, mi riferirò alla sindrome di Down, con piu' do 560 soggetti visti in ambulatorio. Nei Ss Down, uno stress metabolico può derivare dal cosiddetto " effetto dose " del terzo cromosoma 21 (Cocchi 1994). Questo ultimo determina un 50% di aumento di tutti i metabolismi che hanno i loro geni di controllo sul cromosoma 21. Molte ricerche hanno mostrato che lo stress mina la resistenza dell'ospite ad infezioni tramite mutazioni neurendocrine della competenza immunitaria ( Boyce e altri., 1995). È lo stesso per ogni tipo di stress di origine esterna o interna o gli uni e gli altri.

Quanto allo stress chirurgico, facevo un confronto tra bambini Down trattati e trattati, tutti sottoposti ad interventi a cuore aperto. Quelli pretrattati con farmaci antistress hanno passato significativamente meno tempo nell'unità di cura intensiva. (Cocchi, 1990).

Perché l'azione immune-soppressiva dello stress via l'intacco del GABA ( Horger e Roth, 1995 ) ed la susseguente iperincrezione di cortisolo o iperattività cortisolica ( Dhabhar e altri., 1996; Haessig e altri., 1996; Dantzer, 1997; Friedman e Irwin, 1997 ), la base razionale del trattamento per contrastare con farmaci questa facilita' alle malattie infettive respiratorie si spiega come segue.

Il trattamento di base usa farmaci Gabaergici come la glutammina, precursore di GABA per la via dell'acido glutammico ( Laake e altri., 1995; Shupliakov ealtri., 1997). La Piridossina è il cofattore di tutte le decarbossilasi, inclusa la GAD (Baxter, 1976). Da ultimo, una benzodiazepina è il sensibilizzatore dei recettori Gabaergici di tipo A ed un potente agente antistress ( Bruni e altri., 1980; Viukari, 1983; Schoch e altri., 1985).

In bambini di 1-14 anni si puo' prescrivere come seguei:

  • glutammina: 125-500 mg al giorno ( non più tardi delle ore 14);
  • 75-150 mg di piridossina al giorno;
  • diazepam di 1-3 mg di sera (in bambini piccoli l'oxazepam e' meglio, 5-8 mg, sempre di sera ).

Questa prescrizione a tre farmaci lavora in un modo sinergico e puo' ripristinare la via GABA-glutammato, intaccata stesso stress. L'uso di una benzodiazepina punta a risensibilizzare il recettore Gabaergico di tipo A, il primo punto metabolico dove agisce lo stress. Se non si fa cosi', ci puo' essere un aumento del solo glutammato con effetti pericolosi. L'uso serale di una benzodiazepina è il modo migliore a ripristinare il sonno ( Viukari, 1983 ) danneggiato spesso per la eccessiva stimolazione adrenergica dovuta allo stesso stress. Inoltre, può evitare gli effetti collaterali della sonnolenza e astenia muscolare durante il giorno.

Poiche' questo approccio è aspecifico, ogni quasi stress può essere così trattato. Altra malattie genetiche possono beneficiare di un tal approccio che lavori sullala resistenza dell'ospite allo stress metabolico. Ho l'esperienze nella sclerosi tuberosa ( Crivelli, Donati e Cocchi, 1999 ), in un caso di sndrome di Smith-Magenis, in un caso del sindrome di William, in un caso di distrofia neuroassonale.

Esperienze aneddotiche personali (non ancora pubblicate) suggeriscono fortemente anche l'uso di questa terapia antistress negli HIV+. In questo modo si puo' arrivare ad aumentare la produzione dei leucociti sia riducendo lo stress metabolico dovuto alla malattia stessa sia favorendo la nucleogenesi. È possibile controllare questo effetto in breve tempo, vale a dire dopo un mese di terapia con il semplice conteggio dei globuli bianchi del sangue .

Da ultimo si puo' ricordare che nelle situazioni dello stress, il cervello può drenare la glutammina dai depositi periferici, i muscoli scheletrici, il fegato e i reni, ma il drenaggio principale avviene nei muscoli scheletrici dove l'ATP e' costretto a produrre più glutammina. Queste porta a una ridotta disponibilità di ATP per la contrazione muscolare, il cui sintomo è l'astenia. Questo fatto spiega l'uso non medico recente della glutammina in alcuni atleti o in body builders perche' cosi' si va a fermare la deplezione di ATP dai muscoli.

Conclusioni

La glutammina ha tratto profitto di un nuovo grande interesse nell'ultima decade. Il suo effetto di immuno-modulazione ha trovato molte conferme molto tempo dopo lo studio clinico pionieristico di Cocchi, 1981. Il suo effetto antistress non ha avuto ancora ricerche puntuali. A dispetto dei miei sforzi clinici personali, forse questo e' accaduto perché il ruolo della glutammina su ogni genere di stress esterno o interno non ha ottenuto la finora degna considerazione.

Dato che ogni malattia corporea è sempre un compromesso labile tra un attacco ed una resistenza, la modulazione delle risposte di stress e' un modo per migliorare la resistenza, ed in molte malattie, il solo modo che ora possiamo usare.

La medicina sembra svilupparsi in due correnti principali: uno è la terapia genetica, l'altro è la terapia dello stress. La glutammina può avere un ruolo prezioso in questa seconda opzione.

Bibliografia

Baxter C.F.: Some recent advances in studies of GABA metabolism and compartmentation. In: Roberts E., Chase T.N., Tower D.B. (eds): GABA in nervous system function. Raven, New York 1976: 61-87.

Boyce W.T. et al.: Psychobiological reactivity to stress and childhood respiratory illnesses: Result of two prospective studies. Psychosom. Med. 1995, 57: 411-422.

Bruni G., Dal Pra P., Dotti M.T., Segre G.: Plasma ACTH and cortisol levels in benzodiazepine treated rats. Pharmacol. Res. Commun. 1980, 12/2: 163-175.

Catsell L.M., Poortmans J.R., Newsholme E.A.: Does glutamine have a role in reducing infections in athletes? Eur. J. Appl. Physiol. 1996, 75: 488-490.

Cocchi R. Susceptibility to infective respiratory diseases in depressed children. Epidemiological survey of 126 subjects, clinical-therapeutic report of 61 cases. Acta psychiat. belg. 1981, 81: 350-365.

Cocchi R.: The use of drugs to modulate stress responses reduces the time of intensive care needed by Down children to ricover after open-heart surgery. It. J. Intellect. Impair. 1990, 3: 11-16.

Cocchi R. Drug therapy in Down's Syndrome: A theoretical context. It. J. Internat. Impair. 1993, 6: 43-154.

Cocchi R.: Easiness to upper respiratory tract infections: An investigation on 510 Down's syndrome persons. It. J. Intellect. Impair 1997, 10: 143-149

Cocchi R.: Drug therapy of upper respiratory tract infections easiness in Downs: A survey on 328 persons. It. J. Intellect. Impair. 1998a, 11: 9-17

Cocchi R.: Drug therapy of stress on respiratory tract infections easiness in Downs: A survey on one-year and two-years results. It. J. Intellect. Impair. 1998b, 11: 161-171.

Cocchi R.: Glutamine as the key amino acid in promoting cell-mediated immunity: 20 years of clinical experience. Amino Acids 1999a, 11: 104 (abstract of the paper).

  Cocchi R.: Antidepressant and immuno-modulatory activity of l-glutamine. It. J. Intellect. Impair. 1999b, 12: 23-29.

Crivelli C., Donati A., Cocchi R.: Tuberous sclerosis in a child with epilepsy, autism and mental retardation: Report of the rehabilitative and drug therapy intervention. It. J. Intellect. Impair. 1999, 12: 31-39

Cynober L.: Glutamine as an activator of immune cells: How does it work? Nutrition 1997, 13: 688-689.

Dhabhar F.F. et al.: Stress-induced changes in blood leukocyte distribution. Role of adrenal steroid hormones. J. Immunol. 1996, 157: 1638-1644.

Dantzer R.: Stress and immunity: What we have learned from psychomeuro-immunology? Acta Physiol. Scand.Suppl. 1997, 640: 43-46.

Friedman E.M., Irwin M.R.: Modulation of immune cell function by the autonomic nervous system. Pharmacol. Ther. 1997, 74: 27-38.

Gennari R., Alexander J.W.: Arginine, glutamine and dehydroepiandrosterone reverse the immuno suppressive effect of prednisone during gut-derived sepsis. Crit. Care Med. 1997, 25: 1207-1214.

Gismondo M.R. et al: Immunostimulating effect of oral glutamine. Dig. Dis. Sci. 1998, 43: 1752-1754.

Haessig A., Wen-Xi L., Staempfli K.: Stress-induced suppression of the cellular immune reactions: On the neurendocrine control of the immune system. Med. Hypotheses 1996, 46: 551-555.

Heberer M. et al.: Role of glutamine in the immune response in critical illness. Nutrition 1996, 12(11-12 suppl): S71-72.

Horger B.A., Roth R.H.: Stress and central amino acid system. In: Friedman M.J., Charney D.S., Deutch A.J. (eds): Neurobiological and clinical consequences of stress: From adaptation to PTSD. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1995: 61-81.

Laake J.H. et al.: Glutamine from glial cells is essential for the maintenance of the nerve terminal pool of glutamate: Immunogold evidence from hippocampal slice cultures. J. Neurochem. 1995, 65: 871-881.

Lavoinne A.: Glutamine and the acute phase response: The role of cell swelling.Amino Acids 1999a, 11: 104 (abstract of the paper).

Newsholm E.A., Calder P.C: The proposed role of glutamine in some cells of the immune system and speculativeconsequences for the whole animal. Nutrition 1997, 13: 728-730.

Oehler R., Roth E.: Influence of glutamine on apoptosis and heat shock protein expression.Amino Acids 1999a, 11: 103 (abstract of the paper).

O'Riordain M.G., Be Beaux A., Fearon K.C.: Effect of glutamine on immune function of the surgical patient. Nutrition 1996, 12(11-12 suppl.): S82-84.

Shabert J.K., Wilmore D.W.: Glutamine deficiency as a cause of human immunodeficienci virus wasting. Med. Hypotheses 1996, 46: 252-256.

Shuplakow O. et al.: Glial and neuronal glutamine pools at glutamergic synapses with distinct properties.Neuroscience 1977, 77: 1201-1212.

Stryer L.: Biochemistry. Freeman and Co., New York 1988

Viukari M.: Sleep and benzodiazepines. In: Costa E. (ed): The benzodiazepines.From molecular biology to clinicalpractice. Raven New York, 1983: 279-286.

Werner M.C., Costa Rosa L.F., Romaldini J.H., Curi R.: Metabolism of glucose and glutamine in lymphocytes from Graves' hyperthyroid patients: Influence of methimazole treatment. Cell. Biochem. Funct. 1996, 14: 97-104.

Yacoob P.: Glutamine and cytokine production. Amino Acids 1999a, 11: 103 (abstract of the paper).

Yoo S.S., Field C.J., McBurney M.I.: Glutamine supplementation maintains intramuscular glutamine concentrations and normalizes lymphocyte function in infected early weaned pigs. J. Nutr. 1997, 127: 2253-2259.  

 

Paper presented at the 3rd World Congress on Stress, Dublin 24-27 September 2000. Pubblicato su Internet nel 2001, Copyright Renato Cocchi, 2001.

 

Corrispondenza : Renato COCCHI MD, via Rabbeno 3

42100 Reggio Emilia (Italy)

renatococchi@libero.ir

 

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