FARMACOTERAPIA DELLA
PSEUDODEMENZA
COME MODULAZIONE
DELLE REAZIONI DI STRESS: TRE CASI.
Renato COCCHI, neurologo e
psicologo medico
Riassunto
Le reazioni di stress hanno un peso notevole
nei deficit intellettivi delle persone anziane. Quando questo avviene, tali
persone possono venire a trovarsi in una condizione di pseudodemenza. Le
reazioni di stress possono essere una risposta a stimoli stressogeni esterni, o
interni o ad entrambi nello stesso tempo. Lo stimolo stressogeno interno piu'
facile da trovarsi e' una malattia, ma questa potrebbe anche essere una vera
demenza (ad esempio, a tipo Alzheimer).
Questi fatti comportano alcune
conseguenze:
1. Si puo' trovare una quota di pseudodemenza
anche in quadro di deterioramento cognitivo sostenuto ad una vera demenza;
2. quando la pseudodemenza e' parte
di una vera demenza, gli unici successi terapeutici possibili a tutto oggi
vengono dalla riduzione della quota pseudodemenziale;
3. Si possono modulare le reazioni di
stress con dei farmaci, e per questa via ridurre la pseudodemenza;
4 La modulazione delle risposte di
stress va ad incidere anche sul corso della vera demenza.
La modulazione farmacologica delle
risposte di stress agisce principalmente sul GABA e sui meccanismi cerebrali
connessi con questo, e i suoi risultati hanno un effetto diretto sull'EEG.
L'analisi di potenza dell'EEG sembra uno strumento per mettere in evidenza le
modificazioni temporali.
In accordo con queste premesse
vengono presentati tre casi: Una donna di 53 anni, con una demenza a tipo
Alzheimer; un uomo di 62 anni con una pseudodemenza depressiva, senza anomalie
di rilievo dell'EEG; Un uomo di 52 anni, con alterazioni EEG molto gravi ed una
pseudodemenza. Ogni terapia e' durata piu' di due anni.
Parole chiave: Demenza, pseudodemenza, stress, EEG, GABA,
glutammato, farmacoterapia.
Testo in
inglese
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iniziale
Prima di chiarire la relazione tra reazioni di
stress nelle persone anziane e pseudodemenza, c'e' necessita' di definire la
stessa nozione di stress.
Per quanto non mi trovi del tutto
concorde, ecco la piu' autorevole definizione di stress. " ... esso fa
riferimento, in generale, ad alterazioni fisiche o psicologiche capaci di
alterare l'omeostasi." (Cullinan et al., 1995).
In attesa di qualcosa di piu' preciso,
proporrei questa, come definizione operativa.
Possiamo chiamare stress un insieme di relazioni che collegano produttori di stress esterni o interni, di origine fisica, chimica, biologica / metabolica e psicologica / sociale a reazioni non specifiche di un organismo vivente. Queste reazioni derivano dalla modifica dell'omeostasi fatta dall'agente o dagli agenti stressanti, ad agiscono come via finale comune.
Le reazioni di stress possono essere il
prodotto di stimoli esterni, interni, o gli uni e gli altri contemporaneamente.
L'agente stressante interno piu' probabile e' una malattia, e quest'ultima puo'
anche una vera demenza (ad es. a
tipo Alzheimer.)
Stress
e pseudodemenza
In ogni malattia si deve considerare la
somma di tre fattori:
- l'agente causale;
- la risposta specifica dell'organismo;
- la risposta aspecifica dell'organismo,
che e' una risposta di stress alla con-dizione attuale di malattia (Loo e Loo,
1986), identificabile, in questo caso come agente stressogeno interno.
Quindi, anche in ogni malattia l'organismo
provoca delle reazioni di stress, che sembrano svolgersi innanzitutto lungo la
via neurochimica glutammato-GABA (Horger e Roth, 1995).
Si puo' facilmente aggiungere che le
reazioni allo stress sono diverse da individuo a individuo e dipendono da
fattori costituzionali, ereditari e acquisiti. Tra di essi il momento
particolare del ciclo biologico di un organismo vivente potrebbe incidere in
maniera pesante sulle reazioni di stress.
Per quanto ci interessa, le reazioni di
stress nella persona anziana incidono di piu' sulle prestazioni cognitive, e
possono dar origine a pseudodemenza.
Questi fatti giustificano alcune
conseguenze:
1. Si puo trovare una quota di
pseudodemenza anche in una vera demenza;
2. Se la pseudodemenza e' una quota di
una vera demenza, il solo successo terapeutico che si potra' ottenere deriva
dalla riduzione della quota di
pseudodemenza (non si possono
resuscitare i neuroni morti!);
3. Si possono modulare le reazioni di
stress mediante farmaci, e in questo modo ridurre la pseudodemenza;
4. La modulazione delle risposte di
stress influisce anche sul corso della vera demenza.
La
modulazione delle reazioni di stress con i farmaci:
La
giustificazione razionale di una proposta.
Per capire le terapie con farmaci,
dobbiamo fare un brevissimo riassunto, sia pur semplificato, dei meccanismi
biochimici implicate nelle reazioni dell'organismo umano allo stress cronico.
1. Un'azione diretta sui recettori
GABAergico di tipo A: questi modificano la loro conformazione e in questo modo
si riduce l'inibizione GABAergica di tipo A (Horger e Roth, 1995);
2. Meno GABA necessario per la
inibizione GABAergica di tipo A e piu' GABA presente nello spazio sinaptico
(Cocchi, Patrucco e Zerbi, 1987);
3. Aumento della inibizione GABAergica
di tipo B che, a sua volta, inibisce l'acetilcolina cerebrale (Scatton e
Bartholini, 1980), e la serotonina cerebrale (Scatton et al., 1986);
Per quel che riguarda l'acetilcolina, la
riduzione del suo turnover sembra portare ad una ridotta sintesi cerebrale, ad
una riduzione del trasporto di colina attraverso la barriere emato-encefalica,
per riduzione di un meccanismo di captazione ad alta affinita' (Hope, 1979).
Per quanto cominci a funzionare un meccanismo di captazione a bassa affinita'
(Hope, 1979), piu' colina diventa disponibile per la sintesi periferica di
acetilcolina.
Questo potrebbe giustificare, almeno in
parte, l'aumento in potenza delle risposte parasimpatiche / vagali, provocate
da una stimolazione diretta dei recettori GABAergici di tipo B (Williford et al,
1981; Goto et al., 1985).
4. Increzione compensativa di adrenalina
periferica (Zigmond, Finlay e Sved, 1995), e di glicocorticoidi (Sorg e
Kalivas, 1995), con questi ultimi che vanno ad incidere negativamente sui siti
ippocampali della memoria (McEwen, 1995).
5. Piu' GABA nello spazio sinaptico
riduce retroattivamente le attivita' della GAD (Baxter, 1976, Loescher 1980)
con la conseguenza di una ridotta trasformazione di glutammato in GABA;
6. Un eccesso di glutammato, oltre ad
essere eccitatorio e alla fine neurotossico (Rothman e Olney, 1986), sembra
aumentare la dopamina mesoprefrontale (Horger e Roth, 1995). Benche' sia un
dato controverso, sembra che avvenga lo stesso per la noradrenalina del Loco
Ceruleo, che e' la maggior struttura noradrenergica cerebrale (Zigmond, Finlay
e Sved, 1995).
Naturalmente, questa e' solo una cornice
molto semplificata, ma e' un buon punto di partenza.
Modulazione delle risposte di stress
tramite farmaci e cambiamenti dell' EEG.
La modulazione con farmaci delle risposte
di stress agisce principalmente sul GABA e sui meccanismi ad esso correlati e i
suoi risultati hanno un effetto diretto sull'EEG. L'EEG mapping sembra uno
strumento adeguato per mettere in rilievo l'andamento della terapia. In accordo
con quanto appena detto, i punti focali su cui agire con farmaci sono:
- aumento della inibizione GABAergica di
tipo A;
- riduzione della inibizione GABAergica
di tipo B;
- aumento dell'acetilcolina cerebrale;
- aumento dell'attivita' della GAD;
- riduzione dell'increzione cortisolica;
- riduzione sia dell'efflusso vagale che
dell'aumentata potenza delle risposte vagali.
Dato che si tratta di eventi che si
susseguono a cascata e che hanno il loro punto di partenza sulla ridotta
inibizione GABAergica di tipo A, da un punto di vista teorico si potrebbe usare
un solo farmaco, una benzodiazepina (Schoch et al., 1985). Questa pero' non e'
la via migliore per affrontare il problema, perche' avremo bisogno di dosaggi
alti, che a loro volta producono effetti collaterali (ad es. sonnolenza).
Potrebbero anche indurre una nuova quota di reazioni di stress (stress chimico
dovuto alla natura estranea del farmaco, secondo Antelman, 1988).
Come gia' ho fatto in passato, specie in
bambini Down e in bambini autistici (Cocchi, 1996), si puo' agire meglio
usando:
- una benzodiazepina a basso dosaggio,
per agire sul recettore GABAergico di
tipo A (es.: clobazam 10-20 mg; diazepam
3-12 mg; a dosi giornaliere);
- la carbamazepina, una
calcio-antagonista centrale (Crowder e Bradford, 1987) e pertanto il miglio
antagonista della inibizione GABAergica di tipo B (200-400 mg al giorno);
- piritinolo (100 mg al giorno), una
sostanza con buon effetto sulla sintesi di acetilcolina cerebrale (Blusztajn e
Martin, 1988; Greiner, Haase e Seifried, 1988; Toledano e Bentura, 1994);;
- piridossina (150 mg al giorno), che
agisce come cofattore di tutte le decarbossilasi e quindi anche della GAD;
- se necessario, si deve aggiungere un
antidepressivo, sempre a basso dosaggio.
Le benzodiazepine, come farmaci
anti-stress, riducono l'increzione di cortisolo (Bruni et al. 1980; Viukari,
1983), e la riduzione della inibizione GABAergica di tipo B riduce l'efflusso
vagale. L'aumentata sintesi di acetilcolina cerebrale riporta alla normalita'
la sintesi di acetilcolina periferica, per riduzione della colina disponibile.
Quasi sempre c'e' anche la necessita' di
riequilibrare i meccanismi sero-
rotoninergici. In tal caso si usano
farmaci antidepressivi, dai triciclici agli inibitori selettivi della ricaptazione
della serotonina.
Questa e' una introduzione molto breve,
ma sufficiente per un approccio terapeutico piu' completo.
Casistica
Ora verranno presentati 3 casi trattati
secondo queste premesse: una donna di 53 anni, con diagnosi di demenza a tipo
Alzheimer e reperto EEG significativo; un uomo di 62 anni con pseudodemenza
depressiva, senza alterazioni EEG; un uomo di 52 anni con EEG molto alterato e
pseudodemenza.
Se la farmacoterapia va ad incidere
sulla via Glutammato-GABA, c'e' da aspettarsi dei cambiamenti nell'EEG-mapping,
specialmente per le onde delta e theta.
Gli EEG-mapping sono stati fatti dal
medesimo tecnico, che ha usato un Elettroencefalografo ERA 18, della Esaote
Biomedica di Firenze con Brain
Surveyor Mapping Device della Basis di
Arbizzano di Valpolicella, Verona. Per questo studio sono state utilizzate solo
mappe elaborate da epoche di 8 secondi.
Non potendo questa rivista stampare a
colori, le mappe cerebrali sono state convertite in presenza percentuale di
potenza delta o theta (bande sicuramente
patologiche) a ogni punto EEG di
riferimento dello scalpo. La media delle presenze di potenza ha permesso di
seguire l'andamento temporale delle variazioni indotte dalle terapie con
farmaci.
Caso 1: donna di 53 anni alla prima visita nel 1992; La
mia prima diagnosi fu errata perche' avevo privilegiato i sintomi depressivi al
posto di quelli cognitivi. Subito dopo ebbe una diagnosi di demenza a tipo
Alzheimer fatta dopo una esauriente valutazione neuropsicologica e una RMN.
Mappe cerebrali dal luglio 92 al
novembre 1995.
Terapia iniziale (dosi giornaliere
in mg, se non specificato diversamente): carbamazepina 200; piritinolo 100;
piridossina 150 e bromazepam 1.5.
Terapia attuale (Aprile '96):
lamotrigina 50; carbamazepina 200; clobazam 10, diazepam 10; viloxazina 100; un
polivitaminico con sali minerali (Diagran Minerale Rafforzato, della Roche) a 3
compresse per settimana, e nimodipina 70.
Non tollerava dosi piu' alte di
carbamazepina, per cui venne ridotta e in parte sostituita con nimodipina, per
mantenere una azione elevata sui recettori GABAergici di tipo B.
Una recente valutazione neuropsicologica
ha mostrato un declino delle prestazioni cognitive, ma piu' lento di quanto ci
si poteva aspettare.
Attualmente e' autonoma, cosciente delle
sue difficolta', con lievi aprassie, ma linguaggio fluente. Sonno,
alimentazione e funzioni intestinali sono regolari. Sa ancora nuotare bene, ma
non va piu' in bicicletta perche' tendeva a stare nel centro della strada.
Caso 2: uno, di 62 anni al primo ingresso nella nostra
clinica nel 1993, ma gia' ricoverato 20 anni prima, per una sindrome
ansioso-depressiva. Ha sempre preso dosi leggere di antidepressivi triciclici e
benzodiazepine, con risultati abbastanza buoni fino ad un 6 mesi prima di
questo ricovero.
Il nuovo grave episodio depressivo non
aveva risposto ai farmaci assunti da ricoverato in un'altra clinica. I dati di
laboratorio non rivelavano anormalita', ma la TAC avevano mostrato un aumento
atrofico degli spazi liquorali intraventricolari e peri-cerebrali.
All'ingresso presentava perdita della
memoria a breve termine, disorientamento spaziale e temporale, inversione
notte-giorno del ritmo del sonno, linguaggio ripetitivo senza alcun riferimento
al contesto attuale, allucinazioni visive.
Non fu capace di eseguire il WAIS, le
Matrici Colorate di Raven, e ottenne un punteggio di 15 al Mini Mental State.
Trattato inizialmente (dosi giornaliere)
con oxazepam 60 mg, l-glutammina 250
mg, piridossina 15 mg, amineptina 100
mg, flunitrazepam 2 mg, dopo pochi giorni la l-glutammina venne sostituita con
100 mg di piritinolo, l'oxazepam con 3 mg di bromazepam, l'amineptina con
viloxazina 100 mg, e furono aggiunti 200 mg di carbamazepina.
Dopo 4 settimane era normale. Alle
Matrici Colorate di Raven aveva dato un
punteggio di 20/36. L'EEG-Mapping non
presentava alcuna presenza di anomalie di potenza delle bande delta e theta
maggiore del 12.5 %, per tutti i punti dello scalpo.
Tre anni piu' tardi, nel corso di un
nuovo ricovero fatto per aggiustare la terapia antidepressiva, il Mini Mental
State dava un punteggio di 20 e il QI del WAIS raggiungeva 83.
Ultima terapia prescritta (in mg al
di'): clorimipramina 10, amitriptilina 10, l-glutammina 250, bromazepam 4.5,
piridossina 150, trazodone 100 e 5-idrossitriptofano 100.
Caso 3: uomo di 53 anni al momento del primo ricovero
nella nostra clinica, in terapia antidepressiva da 15 anni, e con 4 precedenti
ricoveri nei reparti psichiatrici di ospedali generali di zona. La diagnosi
clinica che accompagnava l'ultima dimissione era di "sindrome
demenziale".
Al primo ingresso presso di noi era
agitato, sempre in movimento. apatico, con disorientamento nel tempo e nello
spazio, con riduzione e rallentamento del
linguaggio, e "jargon afasia".
Non fu possibile applicare alcun test
neuropsicologico, perche' non comprende-
va le consegne.
Si comincio' terapia (dosi giornaliere
in mg, se non specificato diversamente) con 100 di piritinolo, 150 di
piridossina, 100 di amantadina, 100 di viloxazina, 75 gamma di clonidina, 3 di
bromazepam.
Alla TAC non vennero riscontrate
anomalie. Dimesso dopo 6 settimane, senza altri sintomi se non un po' di
ansia e depressione, e qualche disturbo
del sonno, non impegnativo.
Dal gennaio 1994 al marzo 1996 ha avuto
altri 5 ricoveri nella nostra clinica, di solito perche' molto ansioso,
depresso con pensieri di suicidio e con dolore gastrointestinale ricorrente.
Gli EEG-mapping tra il dicembre 1993 e
l'aprile 1994 mostrano una riduzione
delle potenze delle bande di frequenza
delta e theta.
Nell'agosto '95, ha sostituito il valproato
alla carbamazepina, su prescrizione di altro neurologo, con chiaro
peggioramento dei sintomi. Ebbe un nuovo ricovero nella nostra clinica e
l'EEG-mapping mostro' in deciso incremento di potenza della banda theta. Un
successivo EEG-mapping fatto nel dicembre 1995 mostro' una buona riduzione di
potenza della banda theta.
Ultima terapia (in mg, dosi
giornaliere): carbamazepina 400, piridossina 150, viloxazina 100, citalopram
20, bromazepam + propantelina 3 compresse, dididroergocristina 6 mg.
I test neuropsicologici (MMS, WAIS, RCM)
fatti durante l'ultimo ricovero nella nostra clinica hanno dato risultati
normali. Il soggetto ha un disturbo grave dei neurotrasmettitori inibitivi del
cervello, come avevano mostrato le precedenti mappe EEG e come confermato dal
peggioramento clinico e della mappa EEG dopo assunzione di valproato.
Conclusione
Questo breve e forse un po' confuso
resoconto ha solo lo scopo di dare informazioni su un approccio diverso alla pseudodemenza.
Chiarito che non possiamo resuscitare i neuroni morti, ma che il nostro
bersaglio sono i neuroni malfunzionanti, la modulazione delle risposte di
stress puo' essere un approccio interessante, come mostrano i casi qui
presentati.
Naturalmente questo approccio non
utilizza l'opzione monoterapica, perche' assurda di per se', a in particolar
modo se si applica allo stress. Questa condizione e' un paradigma certo del
fatto che il nostro cervello lavora secondo un sistema multivariabile di relazioni
di causa ed effetto.
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Pubblicato su Riv. It. Disturbo Intellet. 1996, 9: 243-250
Author's address:
Renato COCCHI MD, via Rabbeno, 3
42100 Reggio Emilia.
renatococchi@libero.it