LA MODULAZIONE CON FARMACI DELLE RISPOSTE DI STRESS

RIDUCE I TEMPI DI TERAPIA INTENSIVA

IN BIMBINI DOWN OPERATI A CUORE APERTO.

Renato COCCHI, neurologo e psicologo medico.

Riassunto

In 10 soggetti Down pre-trattati con una terapia farmacologica individualizzata, i tempi passati in terapia intensiva, dopo una operazione chirurgica a cuore aperto sono stati paragonati con quelli di 22 bambini Down operati prima di iniziare un tale trattamento. che e' principalmente anti-stress, ma anche volto a compensare probabili carenze di sostanze fisiologiche.

E' stata trovata una differenza a favore dei bambini pre-trattati pari 74.11 ore, con intervalli di confidenza al 99 % da 66.44 a 81.74 ore: t = 3.30 con 30 g1 e p < 0.01.

I risultati, di notevole interesse generale, necessitano di indagini ulteriori, non essendosi potuto stabilire con certezza se i due campioni sono casuali.

Parole chiave: Sindrome di Down, difetti cardiaci, stress, farmacoterapia, operazione a cuore aperto, terapia intensiva, riduzione tempi. 

Testo in Inglese

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La valutazione delle reazioni di stress e' indispensabile per comprendere la individualita` delle risposte di un organismo a qualsiasi malattia. D'altra parte la Sindrome di Down costituisce un grande esperimento scientifico naturale. Che puo' far luce sull' eziopatogenesi di malattie comuni anche ai soggetti non-Down (Scoggin e Petterson. 1982).

Se per la malattia di Alzheimer le ricerche sono divenute imponenti (Cordella e Cocchi. 1987), da parte mia sono state indagate le psicosi infantili, che colpiscono il 10 % dei bambini Down (Cocchi 1989a); la suscettibilita' alle malattie infettive respiratorie (Cocchi 1987b: Cocchi e Bonaduce 1988a; Cocchi, 1990); l'auto-aggressivita' (Cocchi Bonaduce. 1988b: Cocchi. 1990): l'intolleranza alla temperatura ambientale (Cocchi, 1989b); la prevalenza di paralisi cerebrali infantili da pre-maturita' e/o di basso peso alla nascita (Cocchi.l987c); il rapporto tra strabismo e pregressa pre-maturita' e/o basso peso alla nascita (Cocchi e Branchesi. 1989).

Nel mio operare. Parto dall'ipotesi (verificata da ricerche di base altrui ed ex-juvantibus da parte mia), che la maggior parte dei sintomi della sindrome di Down non siano direttamente dipendenti dall'esserci un cromosoma 21 in piu'. Essi sono causati dalle reazioni allo stress biologico interno derivato dalla accelerazione del 50 % (il cosiddetto "dosage effect") di tutti i metabolismi i cui enzimi hanno i geni di controllo sul cromosoma 21 (Cocchi. 1981a). Una terapia in grado di modulare le risposte di stress dovrebbe agire, come agisce. In senso favorevole in molti casi.

I risultati del mio lavoro in proposito sono gia' stati pubblicati o in corso di stampa in Italia e all'estero (Lamma e Cocchi. 1988: Cocchi. 1989b). Il 20-25 % dei soggetti Down e` portatore di un difetto cardiaco la cui correzione richiede un intervento chirurgico a cuore aperto. Che apporta, a sua volta una quota notevole di stress. Si poteva supporre che se il bambino Down fosse stato trattato con una terapia farmacologica anti-stress, anche i tempi post-operatori di terapia intensiva sarebbero stati ridotti.

Questo era quanto risultava dai rendiconti dei genitori di bambini operati prima di tale terapia farmacologica o dopo che essa era stata instaurata.

Scrivevo infatti a proposito del ridotto periodo post-operatorio trascorso nel reparto di terapia intensiva da bambini Down pre-trattati con terapia farmacologica anti-stress: "Non solo questo e' quel che sta avvenendo, con notevole meraviglia dei cardiochirurghi, ma io avevo sempre preavvertito i genitori che le cose sarebbero andate in questo modo." (Cocchi, 1987).

Avevo affermato allora che stavo raccogliendo i dati sull'argomento per una ricerca quantitativa. In questa sede ne viene fornito il primo resoconto

Materiali e metodo

Tra i soggetti Down visitati personalmente dallo scrivente tra il gennaio 1979 e il dicembre 1989, costituenti una serie consecutiva, non selezionata, di 450 individui, 52 di essi, pari all' 11.56 % hanno subito un intervento chirurgico a cuore aperto per la correzione di un difetto cardiaco.

Di 35 di essi sono venuto a conoscenza del periodo di tempo post-operatorio passato in terapia intensiva, mentre mancano informazioni su 17 soggetti, non piu' venuti a visita dal momento in cui ho cominciato questa indagine.

Di questi 35 soggetti e' stato trascritto sesso, anno di nascita, eta' alla prima visita (in mesi), diagnosi cromosomica, periodo di tempo (in ore)passato in terapia intensiva dopo l'intervento chirurgico.

Per 10 di essi, che costituiscono il Gruppo sperimentale (GS) ho anche riportato tutte le terapie farmacologiche somministrate, l'ambito dei loro dosaggi giornalieri, e segnalato i farmaci in corso prima dell'intervento chirurgico.

La terapia farmacologica era stata impostata per approssimazioni successive e adattata ai sintomi di stress presenti in quel particolare bambino, e attuata con dosaggi bassi dei singoli farmaci.

Il Gruppo di Controllo (GC) e' costituito da 25 bambini, sempre operati a cuore aperto, ma senza essere stati sottoposti in precedenza ad una simile terapia.

I giorni, ancora in ore, passati in terapia intensiva, sono stati utilizzati come parametro di confronto. Tutti i soggetti sono stati operati in Italia, a Roma, Firenze, Massa, Bergamo, Padova e Bologna.

Per l'analisi statistica sono stati eliminati dal GC 2 casi (rispettivamente con 48 e 120 ore di terapia intensiva) perche' nati prima del soggetto piu' anziano del GS e un terzo caso, perche' l'ammontare del tempo passato in terapia intensiva (29 giorni) era , abnorme, a confronto di tutti gli altri.

La significativita' statistica e' stata calcolata con il test di Student, nella convinzione che la popolazione generale sia normalmente distribuita. Sono stati calcolati i limiti di confidenza.

Risultati Nelle tabelle 1 e 2 vengono riportati i dati epidemiologici riferiti sia del GC ( soggetti operati prima di essere da me visitati e messi in terapia) sia del GS, in cui l'intervento chirurgico e' stato perceduto da un periodo di terapia farmacologica anti-stress

Tavola 1: Dati epidemiologici e clinici del CG (22 Ss).

No. di S	Sesso	Anno di nascita	Eta' alla prima visita	Diagnosi cromosomica	Ore in terapia intensiva
1	f	1979	103 mesi	Mosaicismo	72
2	m	1979	65 "	t(21-21)	72
3	f	1980	106 "	Trisomia 21 libera	96
4	f	1981	43 "	Trisomia 21 libera	48
5	f	1981	51 "	Trisomia 21 libera	72
6	m	1981	17 "	Trisomia 21 libera	240
7	f	1981	58 "	Trisomia 21 libera	168
8	f	1981	74 "	Trisomia 21 libera	96
9	f	1981	47 "	t(14-21)	192
10	m	1981	25 "	Trisomia 21 libera	144
11	m	1982	13 "	Trisomia 21 libera	96
12	f	1982	48 "	Trisomia 21 libera	48
13	m	1982	33 "	Trisomia 21 libera	27
14	m	1983	31 "	Trisomia 21 libera	72
15	m	1983	29 "	Trisomia 21 libera	168
16	m	1984	16 "	Mosaicismo	192
17	m	1984	50 "	Trisomia 21 libera	48
18	f	1984	54 "	Trisomia 21 libera	72
19	f	1984	37 "	Trisomia 21 libera	288
20	f	1986	11 "	Trisomia 21 libera	48 (*)
21	f	1986	12 "	Mosaicismo	120
22	f	1987	14 "	Trisomia 21 libera	72
Media +/- DS			42.59 + 30.36		111.41 + 69.56

(*) Operazione palliativa

Tavola 2: Dati epidemiologici e clinici del GS (10 Ss), operati negli anni 1983-1989.

No. di S	Sesso	Anno di nascita	Eta' alla prima visita	Diagnosi cromosomica	Ore in terapia intensiva
1	F	1976	71 mesi	Trisomia 21 libera	24
2	m	1977	94 "	Trisomia 21 libera	21
3	m	1981	60 "	Trisomia 21 libera	24
4	F	1981	27 "	Trisomia 21 libera	72
5	F	1981	17 "	Trisomia 21 libera	31 (*)
6	F	1981	13 "	Trisomia 21 libera	36
7	F	1981	15 "	Trisomia 21 libera	48
8	F	1983	34 "	Trisomia 21 libera	24 (**)
9	F	1984	14 "	Trisomia 21 libera	45
10	m	1985	12 "	Trisomia 21 libera	48
Media +/- DS			34.70 + 30		37.30 + 16.08

(*) operata due volte nel medesimo giorno (**) operazione palliativa.

Nella Tabella 3 , per ognuno dei 10 soggetti del GC sono stati indicati i farmaci utilizzati con i rispettivi dosaggi.

Tavola 3: Farmaci utilizzati e dosaggi giornalieri; con "X" si intende terapia in corso prima dell'intervento.

Farmaco / ambito della dose giornaliera in mg,	Numero del soggetto
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
L-glutammina 125-500	X	X		X	X	X	X	X	X
Glutamina 45-90 + pemolina 5-10			x						x	X
Piridossina 125-150	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
5-idrossitriptofano 25-50	X	X		X	x			x	X	X
Diazepam 1-3	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
Tiamina 125-250	X	X	X	X	X	X	X	X	x	X
Cianocobalamina 500 mcg	X	X	X	X	X	X		X	X
Carbamazepina 50-200	X		X	X	x	X	X	X
Taurina 500								X
Viloxazina 25-50								x
S-adenisil-l-metionina 100-200			X					X
Metiltetraidrofolati 7.5-15		X	X		X		X	x	X
Oxazepam 3-8					x					X
Alfa-tocoferolo 50			x		X
Piritinolo 100			X
L-carnitina 500	X	X			X
Biotina 2.5-5									X
Pantotenato					X

Statistica.

Differenza: 74.11 ore; 99 % IC da 66.44 a 81.7 ore; t = 3.30 con 30 gl e p < 0.01.

In media, dunque i 22 bambini non trattati hanno fatto 4.64 giorni di terapia intensiva con un ambito che va dalle 27 alle 288 ore, mentre i 10 bambini pre-trattati hanno fatto in media 1.5 giorni di terapia intensiva con un ambito che va da 21 a 72 ore (una bambina operata a cuore aperto, a Padova, due volte in 24 ore, e' poi stata solo 31 ore in terapia intensiva).

Discussione.

I risultati qui riportati, anche se contenessero un errore metodologico (i due campioni potrebbero non essere dei campioni casuali, sono comunque di grande interesse.

Per verificarne la probabile casualita' ho tentato l'analisi delle sequenze("runs"), ma il risultato cambia a seconda del parametro con cui vengono ordinati i soggetti, con valori che vanno dal 10 al 99 % senza peraltro aver trovato un criterio ordinatore giustificabile.

Pur con l'ammissione di questa doverosa cautela, i risultati dei due gruppi sono troppo diversi, e ancora una volta quelli del GS vanno nettamente nella direzione di una attenuazione delle risposte di stress, come si rea riscontrato in precedenza (Cocchi, 1987b; Lamma e Cocchi, 1988; Cocchi 1990).

L'ambito in cui sono stati ottenuti - cardiochirurgia a cuore aperto nel soggetto Down - e' troppo rilevante per non tentare di approfondirli, e fin da ora mi dichiaro disponibile a collaborare con un Centro di Cardiochirurgia interessato alla loro verifica.

Le risposte di stress sono sempre le medesime, pur potendo esplicitarsi in distretti somatici diversi, a seconda degli individui. Esse sono indipendenti dal tipo di stress (fisico, chimico, biologico o psicologico) e dipendono: 1. da fattori ereditari; 2. da fattori acquisiti, tra cui precedenti patologici intervenuti in epoca pre-, peri-, e neo-natale e in epoche successive; 3. dall'intensita' dello stress contingente; 4. dal particolare momento del ciclo biologico dell'individuo (diventano piu' rigide con il passare dell'eta'); 5. dal momento del ciclo diurno (tendono ad intensificarsi durante il sonno notturno), ed hanno la possibilita' di sommarsi tra di loro (un individuo gia' stressato sopporta peggio un nuovo stress).

Dei farmaci utilizzati, la glutammina e la piridossina agiscono promuovendo la sintesi del GABA (Ward, Thanki e Bradford , 1983; Ebadi, 1981), la benzodiazepina sensibilizza il recettore GABAergico post-sinaptico di tipo A (Schoch et al., 1985; Sanger, 1985; Chan e Farb, 1985), e la carbamazepina che agisce sul canale del calcio, quasi certamente desensibilizza il recettore GABAergico post-sinaptico di tipo B (Crowder e Bradford, 1987).

Gli altri farmaci, essendo dati per supposte carenze, alimentari o da iper-consumo dovuto alla stessa sindrome di Down, potrebbero avere anch'essi una loro azione anti-stress, in quanto regolarizzatori di una omeostasi perturbata dal loro deficit.

Conclusioni.

La modulazione delle risposte di stress sembra ridurre in maniera significativa i tempi passati nei reparti di terapia intensiva in bambini Down operati a cuore aperto per la correzione di una malformazione cardiaca.

Se quanto qui ritrovato sara' confermato da ulteriori ricerche, ne conseguono almeno due indicazioni. La prima e' che le risposte di stress possono essere modulate in senso favorevole per tutti quelli che dovranno affrontare interventi chirurgici pesanti. La seconda e' una ulteriore conferma che la modulazione delle risposte di stress , per essere ottimale, va adattata individualmente.

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Pubblicato su Riv. It. Disturbo Intellet. 1990, 3: 25-29.

Corrispondenza: dr Renato COCCHI, via Rabbeno, 3
42100 Reggio Emilia (Italy)

renatococchi@libero.it

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