QUINDICI MESI DI
FARMACOTERAPIA PALLIATIVA, CON ANCHE SOLFATO DI MANGANESE, IN DUE FRATELLI CON
DISTROFIA NEURO-ASSONALE DI HALLERVORDEN-SPATZ (Aggiornamento a luglio 2003).
Renato COCCHI, neurologo e psicologo medico
Riassunto.
Il risultato fin qui raggiunto, dopo quindici mesi di terapia con aggiunta di
solfato di manganese, é stato molto diverso. La ragazza, che ha abbandonato
subito il manganese, ha aumentato gli aspetti distonici e ha perduto il
linguaggio. Nel fratello ci sono stati sensibili miglioramenti.
Parole chiave: Hallervorden-Spatz,stress,terapia
palliativa,farmaci, manganese.
Testo in inglese
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Chiarito subito che non avrei potuto incidere
sul destino dei due ragazzi, chiesi alla madre, trattata con successo per una
brutta forma depressiva, se erano presenti un certo numero di sintomi che
ritenevo e ritengo sintomi di stress.
Questo sulla scorta dei criteri da me
precedentemente indicati (index-it):
1. Ogni
modificazione biologico-metabolica interna capace di alterare l'omeostasi può
causare reazioni di stress.
2. Ogni
malattia può avere sintomi di stress, come sintomi d'accompagno, accanto ai
sintomi diretti e specifici di quella malattia stessa.
3. La modulazione delle risposte di
stress puo' dare un qualche sollievo a qualsiasi malattia, anche a quelle
genetiche o cromosomiche (Sindrome di Down ; Altre anomalie genetiche o cromosomiche).
A
distanza di sette mesi, con una farmacoterapia problematica e impostata per approssimazioni successive, ho deciso di
darne un primo resoconto.
Breve
richiamo neuropatologico e clinico.
La distrofia neuroassonale o malattia di
Hallervorden-Spatz e' un disordine del movimento da degenerazione cerebrale su
base genetica di tipo autosomico-recessivo.
Il gene
responasabile e' stato di recente indicato come PANK2, che si trova sul
cromosoma 20. Esso e' il corrispettivo della kinasi dell'acido pantotenico che e'
essenziale per la sintesi del coenzima A, a partire dall'acido pantotenico o
vit. B5 (Zhou et al., 2001). A sua volta il coenzima A e' indispensabile
per la sintesi degli acidi grassi e per il metabolismo energetico. Il deficit
di kinasi dell'acido pantotenico porta ad una accumulo di cisteina nei gangli
della base, e pertanto ad un accumulo di ferro in queste aree cerebrali
(Gordon, 2002).
La malattia e' associata a segni di
disfunzione extra-piramidale, come corrispettivo di accumulo di ferro nel globo
pallido e nella parte reticolata della sostanza negra, e a deterioramento
mentale.
La
ciclizzazione redox dei complessi contenenti ferro, citrato ferroso e emoglobina, aumenta i
radicali liberi idrossilici, la
perossidazione lipidica, la distrofia
assonale, e per stress ossidativo, la necrosi o la morte apoptotica delle
cellule nervose. Sembra anche presente un eccesso (overflow) di attivazione
dopaminergica, responsabile della disfunzione psicomotoria (Chiueh, 2001).
La
distrofia assonale può essere messa in rilievo con la biopsia del nervo surale,
mentre la RMN mostra una ipodensità pallidale bilaterale, uguale a quelle che
si riscontra nella forma infantile (Simonati et al., 1999).
Dal
punto di vista clinico sono stati notati, oltre al progressivo deterioramento
cognitivo, distonia, coreoatetosi, rigidità muscolare. Nel 33% dei casi compare
spasticità, dalla paraparesi alla
tetraparesi spastica con movimenti mioclonici, e mutismo acinetico (Wakabayashi
et al., 2000).
Disartria, ritardo mentale, smorfie facciali,
disfasia e deficit visivo dovuto ad atrofia ottica sono meno frequenti
(Physician's Guide to Rare Diseases, 2nd edition).
L'impegno del secondo motoneurone può essere
un sintomo a manifestazione precoce (Vaher et al., 2001). E' stata riportata
autoaggressività con ulcerazioni delle labbra e della lingua, iniziata durante
periodi di intensi spasmi oro-facciali (Sheehy et al., 1999).
L'esordio della malattia può essere di
simil-psichiatrico, a tipo schizofrenia (Gouider-Khouja et al., 2000).
All'EEG sono presenti, nella forma infantile,
ritmi ad alta frequenza e ad alto voltaggio (Nardocci et al., 1999; Rodriguez
Costa, 2001). Non sono stato in grado di
ritrovare il corrispettivo in età adulta, anche se ho ragioni per credere che
non cambi di molto.
Maschi e femmine sono colpiti in eguale
numero.
La durata della malattia può variare dai 15
ai 20 anni, con progressione inesorabile ed esito infausto (Hickman et al.,
2001).
Al
momento esistono solo terapie palliative, mediche e chirurgiche, con obiettivo
principale la distonia (Bruscoli et al., 1998; Sheehy et al., 1999).
Non
ho trovato indicazioni terapeutiche volte a ridurre i sintomi dello stress
endogeno.
Casistica.
Paziente
F, di quasi 16 anni, affetta da distrofia neuro-assonale di
Hallervorden-Spatz (diagnosi effettuata da un istituto neurologico lombardo).
Attualmente in carrozzella.
06.04.2002:
Ha crampi notturni, per cui si sveglia 5-10 volte per notte, e sveglia
la madre che deve soccorrerla. Stitichezza atonica. Mani e piedi freddi.
Golosissima di dolci, in particolare di cioccolato. Sopporta male la
confusione. Sta peggio al pomeriggio. Tende a stancarsi. Al mattino ha fame
subito. Golosa di pasta asciutta. Non sa se le piace il brodo. Non ha piaghe da
decubito. Ha capelli grassi. Ha più bisogno di dormire del fratello. Non
digrigna i denti. Urina più spesso del fratello. Pelosa in viso. Beve se ha
sete e lo chiede.
Si tenta terapia (dosi giornaliere):
S-adenosil-L-metionina (SAMe) 200 mg; piridossina
75 mg; baclofen 15 mg; carbamazepina 200 mg; bromazepam + propantelina bromuro
1.5 + 15 mg.
01.06.2002: Di notte dorme (e fa
dormire la madre). Ha avuto crampi 3-4 notti per settimana. Meno stitica. La
temperatura delle mani e dei piedi più regolata. Golosa come prima. A scuola:
secondo l'assistente va un pò meglio, mentre l'insegnante di sostegno non vede
miglioramenti. Con la nuova assistente si trova bene. Non dorme più di
pomeriggio. Fa meno fatica a masticare, ha più appetito, e mangia più
velocemente. I capelli sono meno grassi. Urina sempre molto. Non differenze sul
ciclo mestruale. Usa il linguaggio come prima (con fatica). Dopo un po' che
parla si fa capire meglio. Ha assunto solo 100 mg di carbamazepina, perché con
la dose doppia le tremava il labbro.
Variazione terapeutica (a dosi giornaliere):
glutammina 125 mg; SAMe 100 mg; carbamazepina 150 mg; nimodipina 30 mg.
09.11.2002: Qualche crampo notturno,
tra mezzanotte e le due del mattino, una volta per settimana. La carbamazepina
era stata sospesa perché le dava dei tremiti (mioclonie?) alla bocca. Lo stesso
faceva la nimodipina, sia pur a tempi più lunghi. C'é un peggioramento
dell'articolazione del linguaggio: tende a mantenere la bocca serrata. Il
tronco tende a piegarsi verso sn. Invariate le altre acquisizioni.
Terapia attuale (dosi giornaliere):
oxcarbamazepina 150 mg; glutammina 187.5 mg; SAMe 200 mg; baclofen 15 mg;
bromazepam + propantelina bromuro 1.5+15 mg.
05.07.2003. Il solfato di manganese è
stato subito sospeso, perché la madre ha attribuito ad esso un aumento delle
distonie. Anche l'oxcarabamzepina è stata sospesa, perché aumentava le
mioclonie, e sostituita con valoproato 300mg al giorno.Le distonie hanno subito
una accelerazione, per cui è più rigida, specie alla faccia e alla bocca, per
cui fa fatica a mangiare, e a deglutire. E' calata di peso: Ha perduto il
linguaggio. Ora fa un lamento vocalico quasi continuo, che prima non faceva. Se
cambia il tempo, si sveglia di notte. Non dorme al pomeriggio. Attualmente in
carrozzella.
Variazione terapeutica (dosi giornaliere).:
Glutammina 250 mg, baclofen 20 mg; solfato di manganese 25 mg.
Paziente M, di quasi 21 anni, affetto da
distrofia neuro-assonale di Hallervorden-Spatz (diagnosi supposta a Pavia verso i 5 anni e confermata
a 11 anni da un istituto neurologico lombardo). I primi sintomi distonici si
erano manifestati verso i 15 mesi di vita, dopo una affezione broncopolmonare e
relativa terapia antibiotica.
Attualmente in carrozzella.
06.04.02: Se non gli interessa quel
che si vuole fargli fare, tende a piegarsi su se stesso, in avanti. Ipertonico
in flessione, con torace carenato. Ha sempre le mani rigide. Ha crampi (??) al
piede sinistro.
Soffre il freddo (mani e piedi freddi), ma
con improvvise vampate di calore (hot flashes). Iperidrosico. Ha spesso piaghe
da decubito a causa dei tutori. Ha capelli grassi, con forfora. Da qualche mese
ha rigurgiti. Beve molto. Stitichezza spastica. Sopporta male rumore e
confusione. Reagisce male alle vaccinazioni antinfluenzali e alle cure
antibiotiche. In passato ha avuto crisi epilettiche, per cui assume 250 mg di
valproato al dì.
Golosissimo di dolci. Non assume brodo. Di
notte dorme.
Terapia prescritta (dosi giornaliere):
Valproato 250 mg; glutammina 125 mg; vit. C 1000 mg; piridossina 150 mg;
carbamazepina 200 mg --> 100 mg; baclofen 15 mg; diazepam 2 mg.
01.06.2002: La carbamazepina gli
bloccava la minzione anche a dosaggio di 100 mg, anche sostituita da
oxcarbamazepina 150 mg. Anche a basso dosaggio sopravvenivano mioclonie alle
labbra e al mento. per cui anche l'oxcarbamazepina é stata sospesa. Ha sempre
le mani rigide. Ha crampi al piede sinistro. Ora ha i piedi gonfi. In certi
giorni e' incapace di estendere il dorso. E' diventato lento nel masticare. Beve
sempre tanto. Meno vampate di calore, meno iperidrosi. L'ipertono in flessione
degli arti é invariato. Il rigurgito e' aumentato, ma l'alvo e' meno spastico.
Sopporta male rumore e confusione. Goloso come prima per i dolci. Il sonno é
buono come prima. Forse migliorato il carattere, é meno impaziente.
Variazione terapeutica: valproato 300 mg.
09.11.2002: Ha mioclonie all'arto
inferiore sinistro. Si sposta con la sedia a rotelle. Cerca di fare qualcosa.
La mani presentano iperestensione delle falangi. Non acquisizioni particolari
rispetto al controllo precedente. Sente molto il tempo. Continue grimaces. Ha
una vocalizzazione lamentosa di fondo.
Variazione terapeutica (dosi giornaliere):
glutammina 180 mg; piridossina 75 mg; valproato 300 mg; baclofen 15 mg;
diazepam 2 mg; bromazepan + propantelina bromuro 1.5 + 15 mg.
05.07.2003: da oltre quattro mesi assume
anche solfato di manganese in soluzione acquosa, circa 100 mg al giorno.
Reagisce meglio.
Mangia meglio, deglutisce meglio, con
intestino più regolato, ma sempre stitico atonico. Non più grimaces. Al centro
diurno che frequenta dicono che è più attivo, e lo si vede nel dipingere. Molto
meno lamentoso. Ha sparmi ai piedi e alle gambe (un po' aumentati) Ridotta
l'iperstensione delle falangi. Ora dorme meglio e fa un'ora e mezzo di sonno al
pomeriggio, Qualche volta si sveglia di notte. Più sereno, migliorato il tono
dell'umore, Ora tende la varismo. Sono aumentate le eruzioni cutanee.
Variazione terapeutica (dosi
giornaliere):Baclofen 20 mg.
Discussione.
Una discussione su questo tentativo di
terapia palliativa in due soggetti, affetti da distrofia neuro-assonale nella
forma di Hallervorden-Spatz richiede il richiamo di quanto di comune e quanto
di diverso tra i due.
La durata della
malattia conclamata, e quindi la sua maggiore gravità, e' decisamente diversa:
di almeno 19 anni per il ragazzo, di non più di 14 anni per la ragazza.
Nel
fratello sono stati ritrovati questi sintomi aspecifici di stress: freddolosità
(mani e piedi freddi), ma con improvvise vampate di calore (hot flashes).
Ipersudorazione. Stitichezza spastica. Scarsa tolleranza a rumore e confusione.
Reazioni anormali alle vaccinazioni antinfluenzali e alle cure antibiotiche.
Golosità per i dolci.
Nessuno di questi sintomi, naturalmente, è
specifico della distrofia neuro-assonale di Hallervorden-Spatz e si ritrovano
tutti anche in altre malattie, specie in
forme di depressione.
Le
basi per una terapia antistress c'erano in entrambi, ma ben diverso e' stato il
risultato fin qui raggiunto, inizialmente abbastanza buono nella sorella, molto
modesto nel fratello.
L'introduzione del
solfato di manganese come chelante del ferro (Chiueh, 2001, Direttiva CEE 2001;
Recepimento direttiva 2001/15/CE, 2003), mantenuto solo dal ragazzo, sembra aver
permesso in quest'ultimo uno sblocco che ha dato miglioramenti di molti
sintomi, probabilmente permettendo agli altri farmaci prescritti di funzionare
meglio. La cosa è doppiamente interessante, perché era il più grave dei due,
anche in relazione alla maggiore età.
Nella sorella c'è
stato un aumento degli aspetti distonici, come previsto corso della malattia, e
nessun miglioramento negli ultimi 8 mesi. Spiegare la differenza di risultati
non è facile. I miglioramenti ottenuti dal fratello dopo introduzione di
manganese, se conseguenti, aprirebbero uno spiraglio di notevole interesse.
Cocchi
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Symptome. In: Friese H.-J., Trott G.-E. (hrsg): Depression in Kindheit und
in Jugend. Huber, Bern 1988: 126-133.
Cocchi
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Cocchi
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Down: Indagine
epidemiologica su 460 soggetti. Riv. It.
Disturbo Intellet. 1990, 3: 307-312. (English translation on this site)
DIRETTIVA 2001/15/CE DELLA COMMISSIONE, del
15 febbraio 2001 sulle sostanze che possono essere aggiunte a scopi
nutrizionali specifici ai prodotti alimentari destinati ad un'alimentazione
particolare. Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 22.2.2001, L 52/19
Recepimento direttiva 2001/15/CE sulle
sostanze che possono essere aggiunte a scopi nutrizionali specifici ai prodotti
destinati ad una alimentazione particolare. DL 14 febbraio 2003 n.31,
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Simonati
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Yoshimoto M; Iwatsubo T; Takahashi H. Juvenile-onset generalized neuroaxonal
dystrophy (Hallervorden-Spatz disease) with diffuse neurofibrillary and Lewy
body pathology. Acta Neuropathol (Berl)
2000, 99: 331-336.
renatococchi@libero.it
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