TRATTAMENTO CON FARMACI DELLO STRABISMO IN BAMBINI DOWN: RISULTATI SECONDO LA DURATA DELLA TERAPIA: 125 CASI

Renato COCCHI. neurologo e psicologo medico

 

Riassunto

125 soggetti Down (F = 63 e M = 62; eta` media alla prima visita = 76,57 + 5,52 mesi, ambito: 5 - 271 mesi; distribuzione delle diagnosi citolgiche: trisomia 21 libera = 93.60 %; mosaicismi = 4.00 % ; traslocazioni = 2.40 % ) affetti da strabismo di vario grado sono stati rivalutati dopo periodi differenti di terapia con farmaci.

Per quanto le prescrizioni fossero individualizzate, tutti avevano assunto, tra gli altri farmaci, glutamina 90-250 mg; piridossina 125-150 mg; biotina 2,5-5 mg; diazepam 1-3 mg (dosi giornaliere).

A T0 lo strabismo era distribuito cosi`: leggero: 33 Ss; moderato: 10 Ss; marcato: 74 Ss; severo: 8 Ss. A Tn (valutazione finale fatta dopo aver assunto i farmaci per un periodo tra 6 e 120 mesi) fu trovata questa distribuzione: scomparsa: 42 Ss; presente solo dopo terapie antibiotiche per infezioni respiratorie: 28 Ss; presente come sopra e/o solo quando il bambino e` molto stanco: 26 Ss; leggero: 13 Ss; moderato: 3 Ss; marcato: 12 Ss; severo: 1 Ss (Chi Quadrato = 158,60; p < .00025, con 6 gl). Vengono esplicitate le possibili ragioni di questo risultato.

 Parole chiave: Sindrome di Down, strabismo, stress, GABA, farmacoterapia, biotina.

Testo in inglese

Home Page

 

Lo strabismo congenito viene riscontrato con notevole frequenza nei soggetti affetti da sindrome di Down (trisomia 21), e e la sua incidenza varia dal 21 a 44 % [1-3], con un 27,91 % riscontrato da noi [4]. Le sue cause sono sconosciute o solo ipotizzabili, ma il suo grande riscontro in affetti da paralisi cerebrali infantili (PCI) - dal 37- 60 %, riportati nella revisione del problema fatta da Harcourt [5] al 52,5 - 62 % secondo ricerche piu' recenti [6-9] - hanno indotto Hugonnier e Hugonnier-Clayette ad affermare che il fattore causale e' il medesimo [10].

Un nostro tentativo di porre in relazione, in soggetti Down, fattori di rischio per le PCI e la presenza o assenza di strabismo ci ha condotto alla conclusione che, per quanto riguarda prematurita', basso peso alla nascita o entrambi, i rapporti tra questi fattori di rischio e strabismo, nei soggetti Down, sono estremamente improbabili [11].

Dal 1979 ho cominciato a trattare con farmaci a basso dosaggio i bambini affetti da sindrome di Down.

La spiegazione di questa terapia e' che molti sintomi della sindrome di Down non sono dovuti alla anomalia cromosomica in se', ma ad una risposta dell' organismo allo stress biologico interno, indotto dalla accelerazione del 50 % di tutti i metabolismi i cui geni di controllo sono posti sul cromosoma 21 [12].

Fatto pari a 100 un metabolismo controllato da 2 geni, lo stesso diventa accelerato al 150 % se i geni di controllo sono 3. E' il ben noto dosage effect, gia' dimostrato per piu' di uno di questi metabolismi [13-23]. Uno dei risultati inaspettati di questa condotta terapeutica e' stato il suo benefico effetto sul nistagmo [24], confermato anche in soggetti non Down [25], e sullo strabismo.

Date queste premesse, e' stata condotta una indagine clinico-statistica per valutare i risultati ottenuti fino ad ora sullo strabismo in soggetti Down.

Soggetti, materiali e metodi

Tutte le cartelle cliniche di una serie consecutiva, non selezionata di 470 trisomici 21, provenienti da tutte le regioni italiane, e venuti a visita ambulatoriale tra il 1979 e fine ottobre 1990, sono state riesaminate. Sono state estratte quelle dei soggetti in cui, alla prima visita, era stato riscontrato uno strabismo visibile e che hanno effettuato la terapia prescritta per almeno 6 mesi.

La valutazione iniziale dello strabismo, esclusivamente clinica, e' stata fatta con questi criteri:

Nella valutazione finale sono state aggiunte 3 ulteriori ripartizioni:

- scomparsa (0);

- presente solo dopo terapie antibiotiche, fatte a seguito di malattie infettive respiratorie (-);

- come sopra e/o presente solo quando il bambino e' molto stanco (-).

Dei soggetti che avevano le caratteristiche utili per questa ricerca sono stati, inoltre, trascritti: sesso; anno di nascita; diagnosi cromosomica.

La terapia effettuata, pur diversa da soggetto a soggetto, in accordo con la diversita' individuale delle risposte di stress, comprendeva sempre: l-glutammina 90-250 mg, piridossina 125-150 mg, biotina 5 mg; diazepam 1-3 mg (dosi giornaliere).

Per il risultato a distanza di tempo e' stato trascritto quello rilevato all'ultimo controllo effettuato.

L'analisi dei risultati e` stata fatta con il test non-parametrico del Chi Quadrato.

Risultati.

Dei 470 soggetti, 125 (F = 63 e M = 62; M/F = 98,41 %) avevano i requisiti corrispondenti ai criteri selettivi adottati.

Eta` alla prima visita (ambito: 5 - 271 mesi; media: 76,57 +/- 5,52.

Le diagnosi cromosomiche hanno mostrato questa distribuzione:

trisomia 21 libera: 117 sogg. = 93,60 %

traslocazioni: 2 sogg = 1,60 %

forme a mosaico: 5 sogg = 4,00 %

non nota: 1 sogg = 0,80 %

Tabella 1: distribuzione della presenza/ampiezza dello strabismo a T0 e a Tn, in rapporto alla durata (in mesi) della terapia.

  

 

 

Tn (mesi di assunzione della terapia)

Valore

T0

%

6

7-12

13-24

25-36

37-60

61-84

85-120

Totali

%

0

 

 

2

4

4

7

20

5

0

42

33.60

(--)

 

 

1

1

2

8

15

1

0

28

22.40

(---)

 

 

5

3

8

6

2

2

0

26

20.80

(+)

33

26.40

6

2

1

0

0

2

2

13

10.40

(++)

10

8.00

0

1

1

0

0

0

1

3

2.40

(***)

74

59.20

3

2

5

1

1

0

0

12

9.60

(++++)

8

6.40

0

0

0

0

1

0

0

1

0.80

Totali

125

100.00

17

13

21

22

29

10

3

125

100.00

Chi Quadrato: 158.60; gl = 6; p < .00025.

Discusssione.

Per quanto attiene ai criteri di selezione per la presenza di strabismo, alla prima visita il sintomo e' stato raccolto solo in quei soggetti in cui era evidente in quel momento.

Non e' stato tenuto in considerazione l'uso di occhiali, per il fatto che pochi bambini Down piccoli li sopportano e negli strabici piu' grandi evidentemente gli occhiali sono serviti a poco.

La distribuzione delle anomalie cromosomiche corrisponde ai limiti italiani einternazionali [26-30].Singolare invece il rapporto M/F, risultato pari in questa ricerca. Esso e' diverso da quello comunemente ritrovato per la trisomia 21, in generale, e che va, per l'Italia, da 134/100 [27] a 136/100, nei primi 366 casi di questa medesima serie [28].

In riferimento ai risultati, la casistica presentata e' ormai talmente imponente, e spesso documentata con fotografie o filmati, che e' difficile pensare ad un esito casuale.

Nella nostra ricerca precedente avevamo ritenuto altamente improbabile un rapporto tra strabismo e CP, almeno per la prematurita' e il basso peso alla nascita, i due maggiori fattori di rischio pre- e perinatale [11].

Questi risultati indicano una nuova possibilita' interpretativa. Lo strabismo convergente dei soggetti Down, quando non determinato da problemi di refrazione, e' un sintomo di squilibrio neurochimico a livello dei nuclei oculomotori del mesencefalo e del ponte, dei nuclei vestibolari, della formazione reticolare paramediana del ponte, a cui non sembra estranea un disfunzione cerebellare interferente [31].

Tale complessa disfunzionalita', ex adjuvantibus, riguarderebbe prevalentemente il GABA e il glutammato.

Infatti tra i farmaci usati la glutammina e' il maggiore precursore del glutammato e del GABA del SNC [32], la piridossina, come piridossal-fosfato, e' il cofattore di tutte le decarbossilasi, e anche della GAD [33], il diazepam e' il sensibilizzatore del recettore GABAergico post-sinaptico di tipo A [34-36]. Tutti tre questi farmaci hanno una precisa azione anti-stress [37] Piridossina e biotina sono state trovate elevate nelle aree mesencefalo- ponte e cervelletto, in soggetti normali [38]. Tali dati mi hanno fatto supporre che un incremento di queste 2 vitamine, nei soggetti Down, poteva migliorare il funzionamento neurochimico di tali aree.

Questa mi sembra la spiegazione meno improbabile, per giustificare i risultati ottenuti.

Essi portano anche ad inferire che se lo strabismo nei soggetti Down risponde ad una terapia anti-stress, quasi certamente lo strabismo e' uno dei tanti sintomi di stress della sindrome di Down.

La sua correzione medica, al di fuori della biotina, non implica farmaci differenti da quelli utilizzati come base nella correzione delle risposte di stress nella sindrome di Down.

Il miglioramento dello strabismo nel bambino Down, oltre ad evitare un eventuale intervento di chirurgia oculare, migliora gia', di per se stesso, la sicurezza motoria e l'apprendimento scolastico.

Bibliografia

[1] Lowe R.F.: The eyes in mongolism. Brit. J. Ophthalmol. 1949, 33: 131-174.

[2] Journel H., Urvoy M., Baudet D., Roussey M., Varennes B., Le Marec B.: Manifestations oculaires de la trisomie 21. Ann. Pediatr. (Paris) 1986, 33: 387-394.

[3] Shapiro M.B., France T.D.: The ocular features of Down's syndrome. Am. J. Ophthalmol. 1985, 99: 659-664.

[4] Cocchi R., Branchesi R.: Strabismo e disturbi pre-, peri-, e neonatali in soggetti affetti da sindrome di Down. Indagine epidemiologica su 215 casi. Rass. Studi Psichiat. 1986, 75: 504-512.

[5] Harcourt B.: Strabismus affecting children with multiple handicaps. Brit. J. Ophthalmol. 1974, 57: 272-280.

[6] Black P.: Visual disorders associated with cerebral palsy. Brit. J. Ophthalmol. 1982, 66: 46-52.

[7] Kalbe U., Berndt K., De Decker W.: Strabismus in cerebral paretic and normal children. Comparison of motoric symptoms. Klin. Monatsbl. Augenheilkd. 1979, 175: 367-374.

[8] Gnad H., Rett A.: Ophthalmological symptoms of infantile cerebral palsy. Wien. Klin. Wochenschr. 1985, 97: 749-752.

[9] O'Malley J., Stark D.J., Manning L., Cowley H.: An ophthalmic review of cerebal palsy in Quennsland 1980. Aust. J. Ophthal. 1981, 9: 91-95.

[10] Hugonnier C., Hugonnier-Clayette S.: Strabismes, heterophories, paralisies oculomotrices. Masson, Paris 1970.

[11] Cocchi R., Branchesi R.: Is there a causal non-connection between squint and CP through prematurity and/or low birthweight in Down's syndrome children? Ital. J. Intellect. Impair. 1988, 1: 141-144.

[12] Cocchi R.: Terapia farmacologica nella sindrome di Down: Inquadramento teorico. In: Cocchi R., Belacchi C., Cercolani P. (eds): Risultati di 8 anni di terapia farmacologica nella sindrome di Down. GISSTIMMAI, Pesaro, 1987: 19-41.

[13] Crosti N., Serra A., Rigo A., Vigliano P.: Dosage effect of SOD-A gene in 21-trisomic cells. Hum. Genet. 1976, 31: 197-202.

[14] Feaster W., Kwok L., Epstein C.: Dosage effect for superoxide-dismutase-1 in nucleated cells aneuploid for chromosome 21. Am. J. Hum. Genet. 1977, 29: 563-579.

[15] Jezorowska A., Jacubowski L., Armatys S., Kaluzewski B.: Copper/zinc superoxide dismutase (SOD-1) in regular trisomy 21, trisomy 21 by translocation and mosaic trisomy 21. Clin. Genet. 1982, 22: 160-164.

[16] Neve J., Sinet P.M., Molle L., Nicole A.: Selenium, zinc and copper in Down's syndrome (Trisomy 21): Blood levels and relations with glutathione peroxidase and superoxide dismutase. Clin. Chim. Acta. 1983, 133: 209-214.

[17] Sinet P., Allard D., Lejeune J., Jerome H.: Augmentation de l'activite' de la superoxide dismutase erythrocytaire dans la trisomie pour le chromosome 21. CR Acad. Sci [D] (Paris) 1974, 278: 3267-3270.

[18] Sinet P.M., Couturier J., Dutrillaux B.: Trisomie 21 et superoxide dismutase (I.P.O.A). Localisation sur la bande 21q221. Exp. Cell. Res. 1976, 97: 47-55.

[19] Chadefaux B., Rethore' M.O., Raoul O., Ceballos I., Poissonnier M., Gilgenkranz S., Allard D.: Cystathionine beta synthetase: Gene dosage effect in trisomy 21. Bioch. Biophys. Res. Comm. 1985, 1: 128-132.

[20] Gershoff S.N., Hegsted D.M., Trulson M.F.: Metabolic studies of mongoloids. Am. J. Clin. Nutr. 1958, 6: 526-530 [21] Lejeune J.: Investigations biochimiques et trisomie 21. Ann. Genet. (Paris) 1979, 22: 67-75

[22] Lejeune J., Rethore' M.O. et al.: Metabolisme de monocarbones et trisomie 21: sensibilite' au methotrexate.(Typescript) Universite' Rene' Descartes, Paris 1986.

[23] Skovby F., Krassikoff N., Francke V.: Assignment of the gene for cystathionine beta synthetase to human chromosome 21 in somatic cell hybrids. Hum. Genet. 1984, 39: 291-294.

[24] Cocchi R., Branchesi R.: Il nistagmo nel bambino Down: presenza, implicazioni ed esiti dopo farmacoterapia. Riv. Ital. Disturbo Intellet. 1989, 2: 213-217.

[25] Cocchi R., Maniscalco M.: Scomparsa del nistagmo spontaneo in 3 bambini cerebropatici, trattati con farmaci. Riv. Ital. Disturbo Intellet. 1990, 3: 321-326.

[26] Lambert J.L., Rondal G.A.: Le mongolisme. Mardaga, Bruxelles 1979.

[27] Camera G., Mastroiacovo P.: Epidemiologia della sindrome di Down. In: Ce.Pi.M. (ed): Aspetti epidemiologici, genetici, clinici, riabilitativi e sociali della Sindrome di Down. Ce.Pi.M., Genova 1984: 225-230.

[28] Cocchi R., Somenzini G.: Convulsivita' specifica e aspecifica nel soggetto Down non istituzionalizzato. Studio epidemiologico su 366 casi ambulatoriali. L'Ospedale Psichiatrico (Naples) 1986, 54: 53-60.

[29] Hook E.B.: Down Syndrome: Frequency in human population and factors perti-nent to variation in rates. In: De La Cruz F.F., Gerald P.S. (eds): Trisomy 21 (Down Syndrome) research perspectives. University Park Press, Baltimore 1981.

[30] Lindsten J., Marsk L., Berglund K., Iselius L., Ryman N., Anneren G., Kjessler B., Mitelman F., Walstroem J., Vejlens L.: Incidence of Down's Syndrome in Sweden during the years 1968-1977. In: Burgio G.R., Fraccaro M., Tiepolo L., Wolf U. (eds): Trisomy 21. Human Genet. 1981 (suppl.2): 195-210.

[31] Pierrot-Deseilligny Ch.: Circuits oculomoteurs centraux. Rev. Neurol. (Paris) 1985, 141: 349-370.

[32] Ward H.K., Thanki C.M., Bradford H.F.: Glutamine and glucose as precursors of transmitter amino acids: Ex vivo studies. J. Neurochem. 1983, 40: 855-860. [33] Ebadi M.: Regulation and function of pyridoxal phosphate in CNS. Neurochem. Int. 1981, 3: 181-206.

[34] Chan Ch.Y., Farb H.D.: Modulation of neurotransmitter action: Control of the gamma-aminobutyric acid response through the benzodiazepine receptor. J. Neurosci. 1985, 5: 2365-2373.

[35] Sanger D.L.: GABA and behavioral effects of anxiolytic drugs. Life Sci. 1985, 36: 1503-1513.

[36] Schoch P., Richards J.G., Haering P., Takacs B., Staehli C., Staehelin T., Haefely W., Moehler H.: Co-localisation of GABAA receptors and benzodiazepine receptors in the brain shown by monoclonal antibodies. Nature 1985, 314: 168-171.

[37] Medina J.H., Novas M.L., Wolfman C.N.V., Livi de Stein M., De Robertis E.: Benzodiazepine receptors in rat cerebral cortex and hippocampus undergo rapid and reversible changes after acute stress. Neuroscience 1983, 9: 331-335.

[38] Baker H., Frank O., Chen T. et al.: Vitamin content in some normal brain segments. J. Neurosci. Res. 1984, 11: 419-435.

 

 Stampato su Riv. It. Disturbo Intellet. 1991: 4: 37-40.

 

Corrispondenza: dr Renato COCCHI, via Rabbeno, 3

42100 Reggio Emilia

renatococchi@libero.it


Testo in inglese


Home Page