POSSIBILITA' E LIMITI DELLA FARMACOTERAPIA
NELLE DEMENZE.
Renato
COCCHI, neurologo e psicologo medico
Riassunto
Una farmacoterapia
della demenza non esiste. Non si possono resuscitare i neuroni morti. E' invece
possibile agire sulla quota di pseudodemenza che accompagna sempre ogni forma
di demenza, e che e' dovuta alla disfunzionalita' di neuroni ancora vivi, ma
gia' intaccati dalla malattia. Anche in questa prospettiva, la condotta
migliore non e' la monoterapia, perche' agisce su uno solo dei tanti meccanismi
neurochimici alterati in contemporanea, e obbliga ad alti dosaggi a cui
l'organismo reagira' con reazioni di stress e conseguente riadattamento
neurochimico con perdita di efficacia del farmaco. La politerapia permette di
agire sinergicamente su piu’ circuiti neurochimici alterati, utilizzando bassi
dosaggi. Vengono presentate le linee di condotta per affrontare le forme piu'
comuni di demenza, da quella vascolare alla demenza di Alzheimer.
Credo che il tema che mi e' stato affidato sia il
piu' difficile tra quelli di questo convegno. Probabilmente perche' e' l'unico
che va ad avventurarsi su un terreno infido, che non e' piu' quello di
raggiungere una diagnosi, vale a dire dare un nome alla malattia.
Se si vuol proporre anche una qualche
terapia nelle forme demenziali, occorre che vengano chiariti alcuni concetti di
base, e scordarsi subito ogni eccessiva fiducia nel farmaco efficace che agisce
da solo, in monoterapia, come alcuni pretenderebbero.
Si deve partire da una affermazione
ovvia, ma troppo spesso dimenticata: non si puo’ resuscitare il neurone che e’
gia’ morto. Per identificare quindi l’oggetto di una nostra azione terapeutica,
bisogna che ci chiariamo meglio il concetto di pseudodemenza.
Demenza, pseudodemenza e depressione
L'elaborazione del termine
"pseudodemenza" in opposizione a quello di "demenza" trova
la sua origine nell'incrocio di due assi concettuali: uno causale, connesso con
la depressione in senso lato, e uno clinico-terapeutico derivato dalla
reversibilita'. (Savoldi, Zerbi, Cocchi, 1986)
Una pseudodemenza depressiva pura, nella
stragrande maggioranza dei casi si distingue per un esordio acuto, e per un
aspetto di rapida progressione verso un livello di stato, di contro all'esordio
subdolo delle forme demenziali, con sviluppo lento e progressivo, che dura
anni. (Zerbi e Cocchi, 1986; Haggerty et al., 1988)
In questa pseudodemenza pura, la storia
psicopatologica personale riferisce con frequenza episodi di disturbi
affettivi, specie in eta' vulnerabile per la depressione, fatto questo raro
nelle forme demenziali. Accanto a cio' altri criteri, meno sicuri, possono
essere di aiuto nell'ipotizzare la diagnosi di pseudodemenza pura, che
richiedera' un condotta terapeutica prevalentemente antidepressiva e
ansiolitica (Axelopoulos et al. 1993).
La pseudodemenza pura, detta anche
"demenza depressiva", puo’ venir intesa come stato transizionale verso
la demenza vera e propria (Emery e Oxman, 1997).
Non sempre pero' la storia
psicopatologica e' sufficientemente indicativa per indirizzare nel senso
giusto. L'indagine diagnostica neuropsicologica puo' faticare a distinguere se
una risposta cognitiva attuale, deteriorata del tutto o in parte, sia
demenziale o pseudodemenziale (Caltagirone et al., 1985). Forme cliniche che si
sono rivelate pseudodemenziali pure, in quanto del tutto regredite con un
terapia medica appropriata, all'esame iniziale non presentavano sintomi
specifici che permettessero subito di individuarne l'origine funzionale
(Cocchi, 1996).
E' indubbio che la presenza di aspetti
francamente depressivi puo' orientare diagnosi e terapia, ma non sempre essi
sono evidenti. Alla fine pero' e' il criterio ex juvantibus, vale a dire il
risultato favorevole, che, oggi come oggi, resta il mezzo piu' sicuro per
differenziare i due quadri: demenza come malattia organica irreversibile, e
pseudodemenza come malattia funzionale reversibile ( Fisman, 1985; Bulbena e
Berrios, 1986; Savoldi, Zerbi e Cocchi, 1986).
Ma anche in quest'ottica ci veniamo a
trovare di fronte ad ulteriori difficolta'. La demenza e la pseudodemenza
continuano ad essere viste come entita' opposte, non solo in senso prognostico,
come sono, ma anche in senso spaziale: dove c'e' l'una non puo' esserci
l'altra. Il vasto campo delle condizioni cliniche che si presentano come
demenziali, con diagnosi confermata per piu' vie strumentali, nelle quali,
purtuttavia, si ottiene un parziale recupero in seguito a terapia medica
adeguata, rischia di diventare un paradosso, o una terra di nessuno, almeno da
un punto di vista concettuale.
Si puo' obiettare che un recupero solo
parziale potrebbe essere semplicemente il frutto di un errato trattamento, o
per scarso aggiornamento, o perche' non si puo' fare altro, allo stato attuale
delle conoscenze. Per quanto questa obiezione possa cogliere nel segno, essa
non e' comunque una spiegazione sufficiente. In ogni caso si tratta di una
obiezione viziata da quello schema concettuale troppo semplificato, che oppone
demenza a pseudodemenza, anche in senso spaziale, senza vie di mezzo.
Infatti, se si tiene conto che il
successo terapeutico, totale o parziale resta lo scopo ultimo della medicina in
generale e della neuro-psico-geriatria, nel nostro caso, e' proprio di qui che
occorre ripartire. D'altra parte, per quanto una reversibilita' totale debba
essere una speranza medica, l'elisir di lunga vita per le capacita'
intellettive non e' ipotizzabile. Potremo forse rimandare un deterioramento
cognitivo, ma non abolirlo per sempre. L'involuzione fisiologica e' un dato con
cui occorre comunque fare i conti, e la ricerca clinico-terapeutica non puo'
che proporsi di spostare i termini del decadimento.
La reversibilita' come criterio distintivo
Nella distinzione tra demenza e
pseudodemenza, la reversibilita' della pseudodemenza si contrappone alla
irreversibilita' della demenza (Reifler e Sherril, 1990). Ma questa
reversibilita', che e' quindi il criterio distintivo, e' valutabile solo dopo
terapia. Se un quadro di deterioramento cognitivo regredisce dopo una adeguata
terapia, vuol dire che esso era di tipo pseudodemenziale.
Un superamento di questo groviglio di
contraddizioni puo' essere proponibile solo se invece di depressione, caso
particolare e gia' caratterizzato da un punto di vista psichiatrico, ci si
limitasse al concetto di inibizione funzionale, che ha il vantaggio di lasciare
impregiudicata ogni discussione sui fattori causali (Savoldi, Zerbi e Cocchi,
1986).
Che il SNC possa trovarsi in situazioni
reversibili di ridotta o abolita funzionalita', e' cosa ben nota. Le
pseudoparalisi che seguono accessi convulsivi, o gli ictus, e che regrediscono
completamente in tempi brevi sono di certo dovute ad un temporaneo stato di
inibizione funzionale di aree, o strutture, o circuiti neuronali che sono
implicati nella programmazione centrale del movimento volontario.
Questo implica che non tutte le cellule
cerebrali di una area colpita, ad esempio, da un ictus, sono o lese o sane. Tra
una parte sicuramente lesa e una sicuramente sana c'e' di certo anche una parte
intermedia che ha risentito meno dell'insulto, ma che attualmente e' mal
funzionante. Lo stesso deve verificarsi nelle forme demenziali, in cui una
quota di pseudodemenza, causata da inibizione funzionale dei meccanismi
cognitivi (attenzione, concentrazione, percezione, memoria a breve termine,
memorizzazione a lungo termine, mobilita' del pensiero, capacita' di
utilizzazione di meccanismi integrativi di secondo e di terzo ordine, ecc.) e'
costantemente presente, ed in grado di peggiorare la risposta globale alla
valutazione neuropsicologica.
E' proprio su questa quota di
pseudodemenza nella demenza che si attua e puo' aver successo, sia pur
parziale, il nostro agire terapeutico, perche' solo essa e' potenzialmente
reversibile.
L'affinarsi dei mezzi terapeutici a
disposizione ci permettera' di verificarne meglio l'estensione, sicuramente
piu' ampia nelle forme iniziali, ma lascera' intatta la quota di vera e propria
demenza, da morte neuronale, e pertanto irreversibile.
L'illusione della monoterapia
Sperando che quanto appena detto possa
essere accettato come una discreta messa a punto di uno dei fondamentali,
verro' ora al secondo problema di base. Gli studi sulle demenze da tempo hanno
dimostrato che i neurotrasmettitori cerebrali coinvolti in contemporanea sono
costantemente piu' di uno. Nel 1984 Gottfries et al., gia’ indicavano ACH, DA,
NA, 5-HT, GABA, Somastostatina, Sostanza P. Un anno prima Costantinidis
riportava 14 neuromediatori, tra cui tutte le monamine, il GABA, il GLU, l’ASP
e la GLY.
Io credo che tra tutti queste sostanze
possono esistere non dico delle gerarchie, ma almeno delle precedenze (ruolo dei
neuromudalotori),. In ogni caso l’ACH potrebbe trovarsi ad occupare uno degli
ultimi posti di quella che sembra una reazione a cascata.
L'uso di un farmaco in monoterapia nella
demenza e' gia' discutibile per questa ragione, e lo e' di piu' perche' presuppone
che il cervello funzioni per relazioni lineari e indipendenti di causa ed
effetto.
Se mi e' permessa una metafora un po'
grossolana, usare un farmaco colinergico in monoterapia nella demenza e' come
pretendere di agevolare il deflusso a mare del Po scavando piu' in profondita'
un solo ramo del suo delta. Serve a poco, perche' in breve il fondo verra'
rialzato dalla terra trascinata dall'acqua.
Il cervello funziona come sistema
multivariabile di interrelazioni, cio' che implica sempre la politerapia con
farmaci sinergici. E la politerapia con farmaci sinergici permette bassi
dosaggi, con maggiori risultati e riduzione degli effetti collaterali.
Linee di approccio alla farmacoterapia della
pseudodemenza nelle demenze
Tralascero' volutamente gli esiti di
perdita cognitiva da trauma cranico, perche' si tratta di eventi troppo
particolari, e spesso associati a deficit motori imponenti. Stesso discorso per
le emorragie interne specie in eta' inferiore ai 50 anni, da rottura di una
malformazione vascolare cerebrale.
Demenza multinfartuale:
Entrando un po' piu' nel particolare, per quanto riguarda la demenza
multi-infartuale, una sua terapia e' gia' il controllo di agenti causali
costituiti da parametri emodinamici generali quali la pressione arteriosa, l'aggregabilita'
piastrinica, e il tasso degli acidi grassi liberi. Questo puo' essere fatto per
via medica, e in parte con una alimentazione orientata.
Per via medica o chirurgica puo' essere
aumentata la perfusione ematica cerebrale, e con l'educazione sanitaria, o il
richiamo sull'aumento del rischio, puo' essere ridotta o abolita l'aggravante
del fumo di tabacco (Mayer et al., 1986; Savoldi, Zerbi e Cocchi, 1988). La
componente depressiva, sempre presente, puo' essere trattata con un farmaco
come la viloxazina che meno di altri abbassa la soglia epilettogena (Cocchi e
Occhialini, 1982).
L’uso di farmaci nootropi ha dato
risultati insoddisfacenti (Gottfries, 1987). Tra i colinergici, che non sono
"la terapia della demenza", ma solo uno dei possibili mezzi terapeutici,
preferisco un farmaco noto da tempo come il piritinolo, sulla cui azione, del
resto esiste anche una letteratura recente molto significativa (Blusztajn e
Martin, 1988; Geiner, Haase e Seyfried,1988; Toledano e Ventura, 1994).
Demenza nella malattia di
Binswanger:
L'esito in demenza della leucoencefalopatia subcorticale arteriosclerotica, o
malattia di Binswanger si manifesterebbe solo in circa un quarto dei colpiti
dalla malattia. Il controllo medico e in parte dietetico della ipertensione e
del diabete, i due maggiori fattori di rischio della malattia avra' benefici
anche sul deficit cognitivo (Kindel et al, 1985; Savoldi, Zerbi e Cocchi, 1988)
Demenza nel morbo di Parkinson:
La demenza in corso di morbo di Parkinson non e' un evento ineluttabile, ne'
necessariamente ad esordio contemporaneo ai sintomi parkinsoniani (Huber et
al., 1986b). Pur essendo una forma sottocorticale, e quindi con componente
cognitiva meno deteriorata e affettiva accentuata (Huber et al., 1986a), e'
stata anche strettamente apparentata con il morbo di Alzheimer (Gottfries et
al., 1980). Gia' una accurata condotta terapeutica del Parkinson, assieme al
controllo della frequente depressivita', possono influire sull'aspetto
demenziale. Come farmaco antidepressivo di scelta, l'amineptina, agonista
dopaminergico, sembra quello piu' adatto al tipo di malattia di fondo.
Demenza senile:
Nella demenza senile, detta anche a tipo Alzheimer, l'eta' in cui essa si
manifesta condiziona pesantemente ogni esito terapeutico. Il controllo di parametri
funzionali, come l'azotemia, l'attenzione alla dieta, spesso inappropriata, con
l'integrazione di vitamine e sali minerali, una migliore regolazione del sonno,
e una terapia antidepressiva a basso dosaggio sono i cardini su cui va
impostata la terapia, in cui l'aggiunta di un calcio-antagonista centrale e di
un farmaco colinergico danno sempre un qualche apporto positivo.
Demenza presenile:
Ho lasciato da ultimo il vero spauracchio di tutte le demenze, quella presenile
quando identificata nella malattia di Alzheimer. Pur essendo la piu' drammatica
in relazione all'eta' di chi ne e' stato colpito, per fortuna non e' la demenza
piu' frequente.
Per la modesta esperienza che ne ho,
devo dire che una componente depressiva e' sempre presente e va trattata.
Spesso anzi e' proprio la depressione il sintomo di esordio. In eta' presenile
la scelta dell'antidepressivo richiede meno cautele che non in eta' piu'
avanzata. Personalmente tendo ad usare un triciclico a basso dosaggio (Cocchi,
1996), ma recenti esperienze con inibitori selettivi della ricaptazione della
serotonina (SSRI) sembrano molto promettenti (Tsiouris, 1996).
Oltre all'antidepressivo, anche un
ansiolitico benzodiazepinico non deve mai mancare (Cocchi, 1996), ma questa non
e' una raccomandazione per gli italiani, che hanno sempre messo in pratica
questo tipo di associazione.
Un altro presidio sicuramente utile e'
la vit. B6, perche', come piridossal-fosfato, entra in piu' di 60 meccanismi
cerebrali, tra cui tutte le decarbossilasi (Ebadi, 1981).
Tra i colinergici, preferisco anche in
questo caso il piritinolo. Altre sostanze possono essere aggiunte a seconda di
sintomi collegabili a squilibri di particoladri neurotrasmettitori, o in
funzione della risposta EEG. In ogni caso il risultato ottenibile e' unicamente
quello di rallentare un processo abiotrofico che, per ora, e' irreversibile.
Conclusione
Questa e' solo una introduzione ad un
problema complesso e in corso di chiarificazione teorica e pratica. Credere che
per le demenze non ci sia niente da fare in ambito farmacoterapico significa
condannarsi da soli ad un nichilismo che non corrisponde alle conoscenze
attuali. Pensare che si possano fare miracoli, sulla scorta di informazioni
drogate e promozionali della stampa non specializzata, fa parte un tipo di
speranza legittimo, ma non professionale.
Molte volte la famiglia del demente si
accontenterebbe di una "piccola" risposta da parte dello specialista.
Le basterebbe che il congiunto dorma e lasci dormire gli altri familiari.
Per quel che e' la mia esperienza, noi
possiamo sempre dare questo tipo di aiuto, ma esso non sara' mai ne' facile ne'
semplice e nella stragrande maggioranza dei casi richiedera' che la sua messa a
punto venga fatta in ambiente ospedaliero, per approssimazioni successive.
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Corrispondenza : dr Renato COCCHI, via Mercalli 10
42100 Reggio Emilia
renatococchi@libero.it