L'IPOTESI DEI RADICALI
LIBERI COME CAUSA DELLA DEMENZA:
SUA EVIDENTE CONFUTAZIONE NEI SOGGETTI CON
SINDROME DI DOWN.
Renato
COCCHI Giovanni SOMENZINI Francesco ZERBI.
La ridotta inattivazione di radicali
liberi dell'ossigeno e` una delle ipotesi proposte per giustificare la comparsa
della demenza di Alzheimer.
Per questa ragione i soggetti Down, che
hanno minore frequenza di paralisi cerebrali infantili da prematurita` e basso
peso alla nascita (Cocchi, 1987), dovrebbero avere anche una comparsa piu`
tardiva di demenza, rispetto agli individui normali, mentre invece viene
regolarmente riportato il contrario, e i
soggetti Down anticipano in media di circa 15 anni la comparsa di una demenza
di tipo Alzheimer.
Parole chiave: Demenza,radicali liberi,sindrome di Down,enzimi
scavenger.
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L'utilizzazione metabolica dell'ossigeno, da
parte dei tessuti organici dei mammiferi, provoca normalmente una iniziale
produzione del radicale anione superossido (O2°) che, di per se stesso, se in eccesso, puo`
indurre danni al DNA cellulare, ossidare i gruppi tiolici delle proteine e causare altri eventi tossici
quali la perossidazione lipidica [1-2].
L'anione superossido, abitualmente si inattiva con il dare origine
a perossido d'idrogeno ( acqua ossigenata). La trasformazione avviene per due vie
metaboliche: riduzione divalente (aggiunta di 2 atomi di idrogeno), catalizzata
da enzimi quali la urato- e la D-amino-ossidasi, e la dismutazione spontanea o
enzimatica in presenza dell'enzima superossido dismutasi (SOD).
Anche al perossido di idrogeno sonï stati attribuiti effetti di
tossicita` cellulare (citotossicita`) [5], ma e` possibile che essi siano piu`
dovute a formazione di altri elementi reattivi.
Il perossido di idrogeno viene normalmente inattivato da almeno
duå meccanismi enzimatici protettivi: ridotto ad H2O+ O2, dalla catalasi dei
perossisomi intracellulari o ancora ridotto ad H2O, per opera della glutatione
perossidasi (GSHPx) [3-4].
Se per qualche ragione, di solito contingente e acuta e,
prevalentemente, anossico-ischemica (carenza di ossigeno) [6-10], questi
sistemi di inattivazione diventano inadeguati, la combinazione di anione
superossido e perossido di idrogeno derivato dalla dismutazione, o da reazioni
tipo-Fenton del perossido di idrogeno in presenza di sali di ferro o rame [4-5]
puo` dare origine al radicale idrossilico (OH°) di estrema reattivita` con, in
pratica, ogni tipo di molecola organica, sì da provocare danni cellulari
irreversibili [3-4].
Una delle teorie dell'invecchiamento attribuisce
grande importanza ad un continuo e cronico danno cellulare
provocato da radicali liberi dell'ossigeno, e tende a confortare questo punto
di vista con il reperto di accumulo delle lipofuscine, prodotto del degrado
delle membrane cellulari.
Questo accumulo e` dipendente dall'ossigeno e in funzione
dell'eta` [6-9].
Per di piu` i radicali liberi possono danneggiare direttamente anche
i geni (elementi del cromosoma, portatori dei caratteri ereditari).
I radicali liberi si possono formare per ossidazione delle
membrane cellulari delle cellule deì Sistema Nervoso Centrale (SNC), che sono
particolarmente sensibili alla loro azione tossica, in quanto si tratta di
cellule che non si riproducono e si trovano nello stadio post-mitotico, quando
l'attivita` e` al livello piu` basso [11].
L'accumulo di lipofuscine, che avviene particolarmente nei
mitocondri, e` un processo legato all'invecchiamento e non specifico della
demenza di Alzheimer.
Le cellule del SNC possiedono anch'esse catalasi, glutatione
perossidasi e superossido dismutasi, che sono gli enzimi protettivi (scavengers
o "spazzini") contro l'azione dei radicali liberi [4].
Dati
in contrasto con l'ipotesi chå i radicali liberi siano la causa della demenza.
Per quanto l'ipotesi dell'azione citotossica dei radicali liberi,
come causa di demenza, sia suggestiva, essa si basa su premesse discutibili.
E` ben vero che
tutta una seriå di malattie
che presentano un quadro di accumulo di lipofuscine (dalle
lipofuscinosi neuronali ceroidi, al deficit di vitamina E e all'esito di certe
intossicazioni croniche) sono anche contrassegnate dal deterioramento mentale
[4], ma questo e` comune a tutti gli accumuli patologici di metaboliti
intermedi (tesaurismosi).
E` comunque certo che nella demenzá di Alzheimer, che e` la forma
piu` diffusa di demenza, e` presente anche
l'accumulo nei mitocondri
(piccoli organi della cellula, ad
intensa attivita` metabolica) di lipofuscine, ma lo stesso avviene per
l'invecchiamento non demenziale.
Considerando l'eritrocita (il globulo rosso) come modello, fuori
del SNC, della cellula nervosa, l'attivita` eritrocitaria della SOD e della
GSHPx in pazienti affetti demenza multi-infartuale e da demenza di Alzheimer
non e` stata trovata alterata [7].
C'e` comunque un grande esperimento naturale in grado di confutare
l'ipotesi dell'azione citotossica dei radicali liberi come causa di demenza.
Per di piu`, tale demenza, nei Down, e` molto piu` frequente che
nella popolazione normale, e implica oltre il 40 % di coloro che arrivano a
superare i 50 anni [10].
Inoltre e` stato rinvenuto
un aumento adattativo, pari al 30 %,
dell`attivita` enzimatica della GSHPx [13].
L`accresciuta presenza di
questi due scavengers sembra essere responsabile della diminuita incidenza di
paralisi cerebrali infantili da prematurita` e basso peso alla nascita,
condizioni assai frequenti nei Down e che, di solito, portano a lesioni
cerebrali, attraverso meccanismi anossici-ischemici (diminuita disponibilita`
di ossigeno) [14].
Avendo maggiori capacita` di inattivare i radicali liberi
dell'ossigeno, il Down dovrebbe essere anche protetto dalla demenza, se questa
fosse dovuta all'azione dei radicali liberi.
Per gli individui normali non dovrebbe esserci differenza, ma per
eccesso di scrupolo, intendiamo considerare quanto da noi riferito solo come un
indizio di alta probabilita` e come ulteriore conferma degli esperimenti che
abbiamo citato [6-8].
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