ATTIVITA' ANTIDEPRESSIVA
E IMMUNOMODULATORIA
DELLA LEVO-GLUTAMMINA
Renato COCCHI, neurologo e psicologo medico
Riassunto
Facendo seguito agli articoli
pionieristici di circa 20 anni fa (Cocchi 1976 e 1981) vengono passate in
rassegna le proprieta' antidepressive e immunomodulatorie della l-glutammina..
La l-glutammina ha beneficiato di un
nuovo grande interesse angli anni '90 I suoi effetti di modulazione
dell'immunita' cellulo-mediata hanno trovato una conferma precisa, e a Bonn,
nel 1999, Cocchi ha attirato l'attenzione sul suo possibile uso in pazienti
HIV+, in accordo coun i propri saggi clinici.
La sua azione antidepressiva fino ad oggi
non e' stata indagata con accuratezza. Forse cio' e' avvenuto perche' il ruolo
della glutammina come precursore del GABA tramite il glutammato, su ogni genere
di stress esterno o interno non ha ancora avuto un chiarimento ulteriore.
Parole chiave: Glutammina, depressione,
immunità, modulazione.
Testo in inglese
La l-glutammina (GLN), isolata per la prima volta nel
1883, e riprodotta in sintesi nel 1933, ha suscitato un interesse rinnovato fin
dagli anni '90. La sua ubiquita' in natura, sia allo stato libero sia in legami
peptidici ha fatto fortemente ipotizzare un ruolo metabolico centrale in varie
trasformazioni enzimatiche. Si sa che la GLN puo' passare facilmente la
barriera emato-encefalica se introdotta per via venosa, parenterale o orale, e
aumentare cosi' il suo contenuto cerebrale.
Rappresenta almeno la meta' del totale
dell'azoto non proteico nei tessuti nervosi. L'acido glutammico, che viene ora
accettato come il principale neurotrasmettitore eccitatorio cerebrale, non e'
in grado di passare la barriera emato-encefalica. Nondimeno, si puo'
trasformare in l-glutammina, da cui puo' ritrasformarsi. In questo modo l'acido
glutammico ingerito con l'alimentazione puo' raggiungere il SNC dopo che nel
sangue si e' trasformato in glutammina.
Da quasi mezzo secolo molte ricerche
cliniche hanno riportato risultati favorevoli da trattamenti con glutammina.
Ravel et al., 1955 riporto' la sua azione di ribaltamento della tossicita' alcolica
nella terapia dell' alcolismo cronico e del delirium tremens.
In quest'ambito un certo numero di
ricercatori riferi' che la l-glutammina in qualche modo esercita una attivita'
di prevenzione contro l'eccesso di consumo alcolico sia nell'uomo sia negli
animali (Rogers et al., 1956; Rogers e Pelton 1957a; Coda 1961; De Maio e
Madeddu, 1961; Mouren et al., 1965; Naviau et al, 1966; Garbin e Vartanian,
1968 e 1969).
La glutammina ha mostrato un effetto
benefico in varie forme di epilessia (Benassi e Bortolotti, 1959; De Maio e
Madeddu, 1960; Vizioli e Maccagnani, 1960; Farina e Renson, 1961; Gandini e
Gandini-Collodel, 1967).
In seguito, si e' potuto spiegare questo,
dato che la glutammina e' il maggior precursore dell'acido glutammico, che a
sua volta e' il precursore del GABA, il diffuso neurotrasmettitore cerebrale
inibitivo.
Le Beau et al., 1962 considerarono di grande
interesse gli effetti della l-glutammina sulla coscienza, in neurochirurgia e
li paragonarono a quelli ottenuti con la stricnina e con le amfetamine, le
tipiche sostanze utilizzate per quello scopo.
Un altro risultato significativo osservato
negli studi meno recenti e' quello di accrescere la capacita' cognitiva nei
ritardati mentali (Rogers e Pelton, 1957b; Romerio e Chiarabelli, 1959; Farina
et al., 1961; Bigi, 1961; Beley et al., 1964; Invernizzi et al., 1966).
Anche in bambini piccoli con QI normale
l'uso della l-glutammina, raffrontato al placebo, ha fatto rilevare un aumento
significativo delle capacita' intellettive. (Brasseur, 1972).
Proprieta' antidepressive della l-glutammina
Ho ritrovato i medesimi risultati
sull'efficienza intellettiva negli insufficienti mentali e negli
pseudo-insufficienti mentali, ma ebbi subito dei dubbi che si poteva essere in presenza
di capacita' antidepressive.
Potevo agire sulle abilita' cognitive sia
con basse dosi di clotiapina (Cocchi e Terribili, 1971 e 1975) o con una
associazione a basso dosaggio di amitriptilina + perfenazina (Cocchi, 1974).
Il mio articolo sulle capacita'
antidepressive della l-glutammina fu il seguito di questa consapevolezza
(Cocchi, 1976). Cosi' riferii le impressioni raccolte dopo saggi clinici su 42
adulti con vari disturbi psichiatrici:
" - la glutammina ha una chiara
attivita' antidepressiva, e l'astenia e' il suo sintomo-bersaglio;
- l'effetto antidepressivo si esplica solo
sui sintomi fisici della depressione, non sui sintomi psichici, quando e'
psichica la causa primitiva;
- non produce ipotensione, secchezza alla
bocca, scialorrea, vertigini, tachicardia e sintomi extrapiramidali.
- se il sintomo e' presente, talvolta ha
benefici effetti sulla stitichezza;
- nel trattamento della depressione ansiosa
e' in grado di ridurre il dosaggio dei triciclici (la sua combinazione con gli
IMAO non e' stata ancora provata);
- sembra di notevolissimo interesse se
combinata con la terapia normale di mantenimento in alcuni soggetti affetti da
sindromi dissociative. In questo caso porta alla riduzione delle dosi di
farmaci psicotropici utilizzati;
- ha mostrato di essere di estremo
interesse, da sola o combinata con benzodiazepine scarsamente muscolo-rilassanti,
nel trattamento della depressione senile;
Dopo 25 anni, l'uso continuato della
l-glutammina mi porta a confermare quasi tutte le precedenti
"impressioni", con qualche cautela. Il suo effetto sul sonno sembra
attualmente sinergico con la benzodiazepina che prescrivevo sempre in
combinazione, con una azione sull'aumento del GABA e sulla sensibilizzazione del
recettore GABAergico possinaptico di tipo A.
L'attivita' sul sogno e/o il suo ricordo
facilitato probabilmente deriva da una caratteristica specifica della
benzodiazepina. Prescritta senza il sostegno di una benzodiazepina a bassa
dose, la glutammina determino' il viraggio maniacale in un bambino depresso
(Cocchi e Viarengo, pubblicato solo nel 1977).
Proprieta' immunomodulatorie della l-glutammina
L'uso della glutammina in bambini depressi
mi porto' alla scoperta casuale delle sue proprieta' immunomodulatorie (Cocchi,
1981). In quest'articolo pionieristico affermai la doppia azione della
l-glutammina..
Indicai queste due vie biochimiche, la prima
come parte di una terapia antistress tramite una inibizione GABAergica
migliorata, e la seconda come donatore essenziale di atomi per la nucleogenesi.
Dopo di esso pubblicai un certo numero di
resoconti sull'uso della glutammina per contrastare la facilita' alle malattie
infettive respiratorie, specie in bambini Down (Cocchi, 1997; Cocchi 1998a e
1998b).
Nel recente 6° Congresso Internazionale
sugli aminoacidi (Bonn, 1999) la glutammina ha avuto un'enfasi speciale
nell'ambito della sessione sugli Effetti Immuno-Modulatori degli Amino Acidi.
Quattro relazioni su cinque riguardavano
questa capacita' della l-glutammina di migliorare l'immunita' aspecifica, come
gia' riportato da Cocchi, 1991. Oehler e Roth (1999) hanno mostrato che la
glutammina ha anche attivita' anti-apoptotiche sulla scorta di un esperimento
utilizzante cellule mielocitiche umane U937. Le cellule arricchite con
glutammina all'inizio dello shock da calore hanno aopoptosi ridotta rispetto
alle medesime cellule poste in coltura senza glutammina.
Yaqoob, 1999, ha asserito che la glutammina
e' il bene conosciuto carburante delle cellule del sistema immunitario e capace
di promuove la proliferazione linfocitaria in vitro. Riassumendo alcune
ricerche recenti, Yaqoob ha ipotizzato che l'aumentata disponibilita' orale di
glutammina puo' promuovere risposte immunitarie dei macrofagi e delle citokine
derivate dalla cellule T.
C'e' un aumento del consumo di glutammina
durante i processi infiammatori come le infezioni, perche' la glutammina e' il
maggior substrato dei monociti e dei macrofagi stimolati, o degli epatociti nel
fegato. Queste cellule rilasciano mediatori dell'infiammazione come
l'interleukina-1, l'interleukina-6 e il fattore di necrosi tumorale alfa, o,
nel fegato, "proteine della fase acuta".
Lavoinne (1999) ha testato se la glutammina
da sola gioca un ruolo chiave sia nei macrofagi sia negli epatociti durante la
risposta in fase acuta e ha avuto conferma di cio'. Inoltre l'effetto della
glutammina puo' essere mediato o no del "cell-swelling" indotto dalla
glutammina, che ora viene visto come un nuovo meccanismo regolante.
Durante quella sessione Cocchi, 1999, ha
riassunto i suoi 20 anni di esperienza clinica nell'uso della l-glutammina per
contrastare la facilita' alle malattie infettive respiratorie sia in bambini
normali, che con sindrome di Down. Mentre i lavori teste' citati hanno a che
fare con esperimenti in vitro, Cocchi ha riportato la sua lunghissima
esperienza nell'uomo
Naturalmente in questo lasso di tempo, sulla
letteratura internazionale sono usciti articoli sul rapporto tra glutammina e
immunita'.
Shabert e Wilmore, 1996, hanno ipotizzato
che la deplezione della glutammina puo' spiegare la progressiva distruzione
tissutale durante l'infezione da virus dell'immuno-deficienza.
Pazienti chirurgici molto ammalati vanno
incontro a deplezione di glutammina e questo e' stato implicato come causa di
disfunzione immunitaria in vivo. Con l'introduzione di dipeptidi stabili di
glutammina nei regimi di nutrizione parenterale totale, il sistema immunitario
ne ha tratto beneficio per una diretta azione della glutammina sulle sue
cellule.(O'Riordain, De Beaux e Fearon, 1976).
Negli atleti sottoposti ad uno sforzo
prolungato e intensivo c'e' il rischio di infezioni.Dopo esercizi diversi, gli
atleti che hanno fatto uso di bevande contenenti glutammica hanno ridotto in
modo significativo tale rischio, a confronto con quegli altri che hanno avuto
una bevanda con placebo. Questa differenza e' stata valutata con l'incidenza di
infezioni 7 giorni dopo lo sforzo atletico (Castell, Poortmans e Newsholme,
1996).
Pazienti con eccessiva increzione tiroidea
come avviene nella malattia di Graves possono facilmente squilibrare
l'utilizzazione della glutammina da parte di linfociti. In questo modo possono
avere dei disturbi dell'immunita' cellulo-mediata, nella differenziazione dei
linficiti B e dell'attivita' delle cellule NK (Werner, Costa Rosa, Romaldini e
Curi, 1996).
La introduzione supplementare di glutammina
mantiene le concentrazioni intramuscolari della sostanza e normalizza la
funzione leucocitaria in maiali infettati con Escherichia Coli (Yoo, Field e
McBurney, 1997). Le conte dei globuli bianchi erano significativamente piu'
grandi nei maiali che avevano avuto glutammina che in quelli senza integrazione
alimentare in questo modo.
L'effetto di attivazione immunitaria della
glutammina non ha ancora avuto una spiegazione esauriente. (Cynober, 1997)
In animali trattati con predinisone o
sottoposti ad ustioni, supplementi dietetici di glutammina - da
sola o con arginina, con e senza
diidroepiandrosterone (uno steroide endogeno naturale) -, ha fatto scomparire
la facilita' alle infezioni (Gennari e Alexander, 1997).
Newsholme e Calder, 1997, hanno suggerito
che l'alta quantita' di glutammina utilizzata dal sistema immunitario serva a
mantenere la concentrazione intracellulare di prodotti intermedi delle vie
biochimiche. In effetti cosi' si possono mantenere quantita' ottimali di DNA,
RNA e di sintesi proteica.
Conclusioni
La l-glutammina ha beneficiato di un grande
e rinnovato interesse negli ultimi dieci anni: Il suo effetto immuno modulatorio
ha trovato molte conferme molto tempo dopo il pionieristico studio clinico di
Cocchi 1981.
Il suo effetto antidepressivo, gia' indicato
da Cocchi, 1976, non ha avuto riscontri puntuali fino ad ora, probabilmente
perche' il ruolo della glutammina in ogni genere di stress interno o esterno
non e' ancora stato sufficientemente chiarito.
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Immesso in Internet nel giugno 2002. Copyright by Renato Cocchi, 2002.
Corrispondenza : Renato COCCHII MD, via Rabbeno, 3
42100 Reggio Emilia (Italy)
renatococchi@libero.it
Drug modulation of stress reactions