TRATTAMENTO CON FARMACI
ANTISTRESS DI UNA GANGLIOSIDOSI GM1,
DI PROBABILE TIPO
INTERMEDIO GIOVANILE-ADULTO
(aggiornamento a aprile
2004).
Renato Cocchi, neurologo e psicologo medico.
Riassunto.
E' presentato il caso
di una bambina si 10;2 anni, affetta da gangliosidosi GM1 ereditata da genitori
eterozigoti per la riduzione dell'enzima beta-galattosidasi.
Il cervello alla RMN
sembra molto poco intaccato dalla deposizione di gangliosidi e gli organi
viscerali alla ecografia sono indenni dalla deposizione di mucopolisaccaridi.
Per l'età di esordio e la situazione attuale questa gangliosidosi GM1 sembra un
caso intermedio tra una forma giovanile (tipo II) e una forma adulta cronica
(tipo III).
Una farmacoterapia
antistress e anti-ipercinetica, a distanza di 10 mesi, sembra aver dato qualche
risultato sull'equilibrio, sull'ipermotricità, sul linguaggio, sul sonno,
sull'alimentazione e sul tono dell'umore..
Key words: Gangliosidosi GM1, forma
giovanile-adulta, stress, ipercinesia, farmacoterapia.
Modulazione con farmaci delle reazioni di stress.
Altre malattie genetiche e cromosomiche
Ritardo mentale
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Introduzione.
La sindrome della gangliosidosi GM1 è un
disordine autosomico recessivo causato da deficit di beta-galattosidasi da cui
consegue una ridotta azione di questo enzima. Questa anomalia porta ad un
accumulo del ganglioside GM1 nel cervello, e una grande quantità di un
mucopolisaccaride tipo cheratosolfato negli organi viscerali. I bambini colpiti
potevano apparire normali alla nascita. Ci sono tre varianti cliniche, con
gravità progressivamente ridotta, così individuate:
1. infantile (tipo 1). Il sottotipo
infantile tipico combina le caratteristiche di una neurolipidosi (ad es. la
neurodegenerazione, le macchie color rosso ciliegia della macula ottica) con
quelle di una mucopolisaccaridosi (ad es. visceromegalia, disostosi multipla,
caratteristiche facciali disarmoniche). Questa forma di gangliosidosi GM1
compare più frequentemente nella primissima infanzia e può già essere evidente
alla nascita.
2. giovanile (tipo 2). Il sottotipo
giovanile è contrassegnato da una età d'esordio un po' più tardiva e da una
variabilità clinica delle caratteristiche fisiche proprie della forma
infantile,
3. adulta (tipo 3). Il tipo adulto mostra un
normale sviluppo neurologico iniziale senza segni fisici specifici e un
successivo sviluppo di una demenza a lento progresso con caratteristiche
parkinsoniane, disturbi extrapiramidali e distonia.
Nel tipo 1, la deposizione di gangliosidi
GM1 e' estesa, ma nel tipo 2 lo è di meno, mentre poi nel tipo 3 avviene
primariamente nei gangli della base. Il deposito di sostanze nei tessuti
periferici si riduce progressivamente dal tipo 1 al tipo 3.
Le forme croniche di gangliosidosi GM1 sono
variabili e ci sono stati solo pochi casi per uno studio più approfondito
(Suzuki, 1992). L'atrofia corticale e' stata trovata in quantità insignificante
mentre i nuclei della base (caudato, putamen e globo pallido) mostrano una
netta riduzione di volume.
In particolare, il tipo 3 (forma adulta)
mostra una esordio tardivo, dopo i dieci anni e una mancanza di coinvolgimento
viscerale. Le manifestazioni dovute al SNC sono i disturbi del camminare
(atassia), disartria, spasticità, distonia lentamente ingravescente che
colpisce il volto e le braccia, un ritardo mentale modesto.
Morbilità e mortalità.
La forma infantile, tipo 1. si presenta
usualmente tra la nascita e i 6 mesi, con progressivo ingrossamento viscerale,
disostosi multipla, faccia segnata e rapido deterioramento neurologico già
entro il primo anno di vita. La morte avviene nel secondo anno di età a seguito
di infezioni (solitamente dovuta a polmonite da aspirazioni ripetute) e
insufficienza cardio-polmonare.
La forma giovanile, tipo 2, compare
usualmente all'età di 1-2 anni con ritardo psicomotorio progressivo. La
deposizione viscerale e l'impegno scheletrico sono modesti, a confronto della
forma infantile. L'esito di solito interviene prima della seconda decade di
vita.
La forma adulta, tipo 3, appare di solito
durante l'infanzia o l'adolescenza sotto forma di un deterioramento mentale a
lento progresso con preminenti caratteristiche parkinsoniane e disturbi
extrapiramidali, in particolare distonici. Può esistere una grande variabilità
fenotipica. L'età della morte può variare molto, da dopo i 20 anni fino al
quarto decennio di vita.
Epidemiologia.
L'incidenza di questa anomalia genetica è
rara e stimata attorno a 1 su 100000-320000 nati vivi. Per l'età di esordio. Va
dalla prima infanzia (tipo 1) all'età adulta (tipo 3).
Il fattore di rischio è di tipo autosomico
recessivo familiare, cromosoma 3(p.21.33) con implicato il gene della
beta-galattosidasi A.
Non ci sono differenze per quanto riguarda
il sesso. La gangliosidosi GM1 colpisce tutte le razze umane.
Approccio medico.
Per ora, non c'é alcun trattamento medico
effettivo per la gangliosidosi GM1. E' disponibile un trattamento sintomatico
per alcune sequele neurologiche, ma esso non altera in maniera significativa il
corso clinico della malattia.
Attualmente la farmacoterapia non è parte
della cura standard di questa malattia.
Dieta.
Variazioni specifiche dell'alimentazione non
hanno mostrato alcuna modificazione significativa dell'andamento clinico.
Essendo capitato a visita una bambina
affetta da gangliosidosi GM1, è stata tentata una terapia antistress. Quel che
ne segue è il resoconto del primo mese di terapia.
Il caso.
F di 8;2 anni alla prima visita. Di recente,
in un centro universitario toscano, é stata fatta, e confermata, diagnosi di
gangliosidosi GM1. I genitori si sono accorti che qualcosa non andava quando la
bambina aveva circa 2 anni e mezzo, perché c'era stata una regressione del
linguaggio.
Genetica: Cariotipo 46,XX. beta
galattosidasi = 13 nmol/mg prot. (Valori normali: 100-200); alfa neuraminidasi
0.86 nmol/m/h (valori normali 2-7.2). Diagnosi: Gangliosidosi GM1.
Beta galattosidasi dei genitori, madre = 42 nmol/mg
prot; padre = 65 nmol/mg prot. (Genitori eterozigoti per l'enzima
beta-galattosidasi).
RMN cerebrale (2002): Modesto aumento degli
spazi liquorali in assenza di lesioni parenchimali.
Fundus oculare: PO e macule regolari.
Ecografia addome superiore (giugno
2003).normali dimensioni, (più conformazione e struttura, quando visibili) di
fegato, vie biliari e vena porta, colecisti, pancreas, milza, reni, bacinetti
renali e uretere, ghiandole surrenali.
Giugno 2003: Presenta una regressione
della grossa motricità, che sta peggiorando per l'atassia, un ritardo
regressivo del linguaggio e un ritardo mentale. Ha sempre avuto difficoltà di
motricità fine. Sicuramente ipercinetica.
Nata a termine da gravidanza condotta
regolarmente, durata normale del parto, con modesta cianosi e peso alla nascita
di 4300 grammi. Nel primo anno di vita mangiava e dormiva regolarmente, non era
soggetta a malattie da raffreddamento, era colorita, con alvo un po' stitico.
Piangeva molto.
Deambulazione autonoma a 12 mesi, frase di
due parole a 24 mesi.
Di notte dorme bene, ma spesso di mattino è
irritabile fin dal risveglio. Spesso ha bruximo notturno o si succhia la
lingua. Qualche volta parla nel sonno, e ha avuto qualche episodio di pavor
nocturnus.
Ha la tendenza a fare il contrario, ma
questo non avviene per la scelta lessicale del linguaggio.
Non mangerebbe nulla fino alle dieci del
mattino, mentre di pomeriggio mangia tanto. Poco gradimento per i dolci, salvo
il gelato, di cui non è golosa in maniera particolare. Normale gradimento per
il brodo di carne. Ha sempre rifiutato il latte, e molti latticini. Ha molta
ipersalivazione e difficoltà ad accettare gli ambienti nuovi.
Sopporta male il caldo. Ha parestesie alla
nuca e non vuole essere pettinata. Alvo regolare o un po' stitico atonico, ma
non diarree. Non malattie da raffreddamento, non terapie con antibiotici.
Terapia (per via orale, a dosi giornaliere):
Glutammina 125 mg, amantadina 50 mg, piridossina 75 mg, diazepam 1.4 mg.
Luglio 2003.Non ci sono stati problemi per
l'assunzione dei farmaci, e si è abituata a prenderli. Forse ha un po' più di
equilibrio, ed è più sicura nel salire le scale. Al mare è stata peggio. Non ha
fatto che scendere la scaletta della piscina, saltare o fare i tuffi. Sembrava
non aver pace. Beve di più.
Il linguaggio è migliorato, lo usa di più, e
con parole nuove. Ancora ferma alla frase di due parole. La motilità fine non è
variata. Il sonno è migliorato. Se dorme troppo è irritabile. Se si sveglia
tardi fa le cose in contrario.
Complessivamente è meno oppositiva. Forse
meno intollerante degli ambienti nuovi. Ha meno problemi per fare colazione e
di pomeriggio mangia meno. Ha sopportato meglio il caldo, che quest'anno è
stato molto afoso.
Le parestesie nucali non sono variate. Meno
bruxismo, anche se succhia di più la lingua. L'intestino è come prima. In
questo mese di terapia non è mai stata sentita a parlare nel sonno, e non ha
avuto episodi di pavor. Sembra essere più presente. Ipercinetica come prima.
Sbava un po' di meno e tiene più la bocca chiusa. Più affettuosa e più serena.
Variazione terapeutica (dosi giornaliere per
via orale): Glutammina 250 mg; amantadina 100 mg.
Settembre 2003: Secondo il padre é
invariata. La madre invece riferisce che è più tranquilla, meno ipercinetica.
La motricità non sembra migliorata (nessuna nuova acquisizione).
Il linguaggio espressivo viene usato di più,
con vocaboli nuovi. E' molto più attenta, e capisce di più quello che si dice.
Comprende ed esegue ordini doppi.
Dorme senza problemi e si muove meno nel
sonno. Forse succhia meno la lingua nell'addormentarsi. Se dorme troppo, al
mattino è "lunatica". Ora, sta meglio anche al mattino. Non ha più
fatto scenate incomprensibili.
E' più capricciosa ed ha più pretese di
prima. Meno interesse esclusivo per il videotape dello Zecchino d'oro. Meno
oppositiva. In automobile, ora accetta la cintura di sicurezza, cosa che in
passato non avveniva. Accetta di più gli ambienti nuovi.
Attualmente fa colazione, non ha più bisogno
di mangiare al pomeriggio. Parestesie nucali ridotte. Nella stagione estiva è
diventata più stitica. Non sbava più e la bocca è meno aperta. E' cresciuta
molto (>5 cm) in altezza. Si gratta braccia e gambe (è un sintomo nuovo, da
osservare e riferire). Di salute è stata bene.
Più affettuosa nei confronti della madre.
Tutti la trovano più tranquilla e anche la musicoterapista l'ha trovata meglio.
Variazione terapeutica (a dosi giornaliere,
per via orale): carbamazepina 50 mg.
Sempre in settembre la bambina é stata
portata a visita di controllo al centro universitario toscano, dove é stato
detto che è affetta dalla malattia genetica Gangliosidosi GM1, ora meglio
definita Galattosialidosi. La bambina è stata visitata ed è stata trovata
stabile, con un leggero peggioramento dell' atassia. E' stata consigliata la
seguente terapia, che é sta aggiunta alla prescrizione in corso, resa nota dai
genitori:
piracetam 3 g ; acetil-levocarnitina 500 mg
Novembre 2003. Peggiorata negli
ultimi 10-15 giorni. Ha vissuto male l'inizio della carbamazepina nel regime
terapeutico (tremava, e cadeva per aumento dell'atassia). Alla sera infila
perle. La musicoterapista trova che usa bene gli strumenti a fiato. Usa poco la
mano sinistra. Utilizza bene la cintura di sicurezza dell'auto.
A giorni é più tranquilla: Al mattino é
scontrosa e oppositiva. Dal pomeriggio in poi gioca anche da sola e é più
calma. Ancora capricciosa, come prima. E' affettuosa.
Va a scuola un'ora più tardi. Il gruppo dei
pari la isola. L'attenzione é buona, per quel che le interessa. Migliorato il
linguaggio verbale per il lessico, mentre é peggiorata l'articolazione. Legge
la frase, ma in maniera atonica. La comprensione é buona, forse migliorata.
Attualmente ha meno appetito. Sempre
stitica. Non ipersaliva più. Ha sempre le mani molto fredde, meno i piedi. Non
si gratta più (forse era allergica? O c'era una iperestesia tattile?). Si
lascia pettinare. Sopporta bene gli ambienti nuovi.
Variazione terapeutica (a dosi
giornaliere, per via orale): Carbamazepina 100 mg.
Aprile 2004: Peggiorata dall'inizio di
marzo. Al centro universitario toscano, nel frattempo, avevano raddoppiato il
piracetam. Sempre lì è stata disconfermata la diagnosi di galattosialidosi, e
riproposta la diagnosi di galattosidosi GM1.
Le cadute sono meno frequenti e la motricità
é migliorata. Se cade usa le mani in funzione di para cadute. Non comprende il
pericolo, sembra quasi che lo cerchi. Infila le perle, di sera, ci riesce e le
piace. E' più ipercinetica. Meno lingua protrusa. Dorme a bocca chiusa.
A Natale era più tranquilla. Secondo i
genitori non é più gestibile ed é un grido (??) continuo e una opposizione
continua. Butta via ogni oggetto, altrimenti si morde le mani, o la maglietta o
le ginocchia. A scuola é un "disastro". Va a sbattere, come se non vedesse
gli ostacoli, o lo fa apposta (?). Ha bisogno di chiudere le porte delle aule
scolastiche. Più affettuosa verso il padre e meno verso la madre. E' più
presente, se le interessa. Si riconosce allo specchio. Le piace essere
massaggiata.
Dorme bene, non piange nel sonno. Si
addormenta verso le 22.30 e viene svegliata dalla madre verso le otto. Il
bruxismo notturno é raro. Ora dorme in camera suo, vuole essere più autonoma.
Usa di più il linguaggio. Non parole nuove,
e le vecchie parole sono articolate peggio. Usa sempre la frase di almeno due
parole. La comprensione é sempre buona. Esegue gli ordini doppi e anche tripli.
Il linguaggio viene talvolta sostituito con il piagnisteo.
Nel gruppo dei pari é costantemente isolata,
al di fuori di un aiuto ritualizzato al momento in cui entra in classe. Legge
poco.
Ritornata più pallida, con le occhiaie. Ha
ripreso a perdere molta saliva. Di salute é stata bene, ha avuto un
raffreddore.
Variazione terapeutica: Ritenendo che siano
comparse delle interferenze farmacologiche, d'accordo con i genitori vengono
sospesi piracetam e acetil-levocarnitina.
Si prescrive (a dosi giornaliere, per via
orale): glutammina 125 mg; s-adenosil-l-metionina 100 mg; piridossina 75 mg;
amantadina 150 mg; diazepam 2.2 mg; 5-idrossi-triptofano 25 mg; amitriptilina
2mg da portare eventualmente a 4 mg.
Discussione.
Di fronte ad una bambina con malattia
genetica per me nuova come la gangliosidosi GM1, per la quale i genitori hanno
chiesto aiuto, come il solito occorre subito andare a vedere se sono presenti
sintomi di stress, perché da soli giustificano il tentativo di una
farmacoterapia antistress.
Innanzi tutto sembra esserci stata anche una
sofferenza cerebrale perinatale (da cianosi) con risentimenti nel primo anno di
vita (piangeva molto, e alvo un po' stitico).
Altri sintomi sono:
Non molto per cominciare, con due
sintomi da carenza di energia (stitichezza atonica e bulimia pomeridiana) e gli
altri 5 da eccesso. Il rifiuto del latte può benissimo essere stato un
meccanismo autoprotettivo messo in atto dall'organismo contro il galattosio
presente nel latte stesso.
La forma di per se stessa è molto inusuale.
Per quanto riguarda l'età d'esordio dovrebbe essere una forma giovanile, per
l'età e le condizioni attuali sembrerebbe apparentarsi di più alle forme
croniche adulte. Poiché i confini sono sempre dei fatti convenzionali, nulla
vieta di pensare che sia una forma di passaggio giovanile-adulta.
Per ora non sono evidenti, alla RMN,
deposizioni di gangliosidi nel cervello, né deposizioni di mucopolisaccaridi
negli organi viscerali.
Non è chiaro a cosa possa imputarsi questa
diversità fenotipica, se faccia seguito a componenti genetiche più fini e
protettive, se il deficit di neuroaminidasi abbia una qualche funzione
protettiva, o se la bambina abbia maggiori capacità di risposta allo stress
metabolico interno indotto dalla anomalia genetica. Non é detto che queste tre
ipotesi siano esclusive.
A distanza di dieci mesi dall'inizio della
terapia anti-ipercinetica e antistress, peraltro ben tollerata, si può
affermare che l'approccio medico é fattibile e qualche risultato comincia a
vedersi sull'ipercinesia, sull'equilibrio, sul linguaggio, sul sonno,
sull'alimentazione e sul tono dell'umore. L'aumento dello stress, di qualsiasi
genere, può portare a temporanee regressioni. Il tutto non é straordinario
perché già riscontrato in moltissimi casi di sindrome di Down (Down-it.htm) e in altre
malattie genetiche o cromosomiche (Genetics-it.htm). Come di solito, nessuno pretende di correggere
l'anomalia genetica, ma solo di dare più capacità di resistenza al soggetto.
Bibliografia
Goldman JE, Katz O, Rapur I et al. Chronic Gm1
gangliosidosis presenting as dystonia: Clinical and pathological features. Ann
Neur, 1981, 9:465-75.
Suzuki K,
Kamoshita S. Clinical pathology of Gm(1)-gangliosidosis (generalized
gangliosidosis). J Neuropath Exp Neur, 1969, 28:25-73
Suzuki,
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Neuroscience. 1991;13: 205-10.
Suzuki Y,
Sakuraba H, Oshima A, et al: Clinical and molecular heterogeneity in hereditary
beta-galactosidase deficiency. Dev Neurosci 1991; 13: 299-303.
Suzuki Y,
Oshima A, Nanba E: B-Galactosidase deficiency (B-Galactosidosis): GM1
gangliosidosis and Morquio B disease. In: Scriver CR, Sly WS, Valle D, et al,
eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease . 8th ed.
McGraw-Hill Professional; 2001: 3775-3810.
Takano,
T, Yamanouchi Y: GM1 gangliosidoses. Human Genetics 1993, 92:403-404.
Tegay D.
GM1 gangliosidosis. eMedicine Journal, May 31 2002, Volume 3, Number 5.
Immesso in Internet nel luglio 2003. Copyright by Renato Cocchi, 2003.
Corrispondenza: dr Renato COCCHI, via Rabbeno, 3
42100 Reggio Emilia.
renatococchi@libero.it
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