UN BAMBINO FLACCIDO CON MICROGIRIA E RITARDO MENTALE. RESOCONTO DEI PRIMI DODICI MESI DI TRATTAMENTO CON FARMACI (ultimo aggiornamento al 03.02.2003).

Renato COCCHI, neurologo e psicologo medico.

Riassunto.

Viene ampiamente descritto il caso un bambino di circa 3 anni alla prima visita, con grave ipotonia, ritardo motorio, mentale e del linguaggio, e con micropoligiria cerebrale. La presenza di alcuni sintomi di stress hanno fatto tentare una terapia con farmaci agenti sul glutammato, sul GABA, sull' ATP, sull'immunita' cellulo-mediata, sul trofismo dei nervi periferici, e sulla crasi ematica. A distanza di 12 mesi sono stati notati miglioramenti del tono muscolare, del tono dell'umore, della attenzione e del linguaggio, dell'uso delle mani, e delle difese immunitarie aspecifiche.

 Parole chiave: ipotonia, microgiria, ritardo mentale, stress, farmacoterapia.

Testo in inglese

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Per passa-parola, e' capitato alla mia osservazione un bambino molto ipotonico, con ritardo motorio, mentale e del linguaggio, in cui indagini di neuroimaging hanno rivelato una microgiria cerebrale. Il bambino era stato indagato da specialisti e in centri ospedalieri specializzati. Non aveva in corso alcuna medicazione.

E' stato da me trattato con farmaci in grado di migliorare la situazione di stress e la forza muscolare. Quello che segue e' il resoconto dei primi 12 mesi di trattamento.

Il caso.

14.01.2002. M. nato nel 1999, e' secondogenito con una sorella maggiore in buona salute. Non sono emersi fattori definiti di rischio genetico, ed e' stata negata qualsiasi consanguineita' parentale. E' nato a seguito di una gravidanza complicata da ritenzione urinaria acuta alla 10a settimana di gestazione), fibroma dell'utero, contrazioni uterine premature trattate con terapia medica. Al quarto mese di gravidanza la madre ha avuto una sindrome influenzale lieve. E' stata fatta amniocentesi per eta' materna a rischio, e l'esame cellulare ha mostrato un cariotipo maschile normale.

Parto asserito come eutocico, ma con lieve cianosi e asfissia. Indice di Apgar 7-8. Peso alla nascita: 4420 g. Fin dalla nascita fu osservata ipotonia dei muscoli del collo, per cui fu periodicamente controllato nel reparto pediatrico dell'ospedale locale, e successivamente ebbe un ricovero in una divisione di un ospedale generale provinciale, dalla quale fu dimesso con la diagnosi di "ipotonia congenita", da tenere sotto controllo.

Durante quel ricovero aveva fatto esame RM Encefalo in anestesia generale (13.12.2000), in cui si confermava " il quadro di displasia corticale con micropoligiria silviana/perisilviana bilaterale e biopercolare.". L'EMG dichiarava "assenza di reperti di sicuro significato, seppure lo studio EMG agli arti superiori sembra suggerire una sofferenza muscolare primitiva."

A sette mesi la visita per possibili sindromi dismorfiche riportava: Peso tra 10° e 25 percentile; lunghezza al 75° percentile, circonferenza cranica tra il 25° e il 50° percentile, fronte ampia e sfuggente, arretramento dell'impianto dei capelli, specie a sn. In corrispondenza di questo lato, in zona fronto-parietale e' presente cicatrice cheloide di alcuni cm di lunghezza. Venivano inoltre annotati: sopracciglia corte, telecanto, orecchie grandi => del 97° percentile, con impianto basso e rotazione all'indietro, naso piccolo, filtro marcato (50° percentile), labbra sottili, con bocca semiaperta e frequente protrusione della lingua, palato ogivale, mandibola piccola, collo corto, alluci lunghi, piccolo angioma alla regione glutea dx, ipoplasia delle unghie dei piedi, ipotonia dei muscoli del collo.

Le note dismorfiche osservate non consentirono di inquadrare il caso nell'ambito di una sindrome specifica. Per l'associazione di dismorfismi, ipotonia e aumento delle transaminasi fu consigliato un approfondimento sul piano delle malattie metaboliche, con ricovero in un centro fiorentino specializzato. Nel frattempo, aveva cominciato un programma di fisioterapia con due sedute per settimana.

Venne ricoverato all'eta' di 10 mesi e mezzo in un centro fiorentino. In tale luogo furono eseguito vari esami. BAER: Il potenziale acustico e' male strutturato bilateralmente. Marcato aumento della latenza della I onda, e aumento dell'interpicco I-V onda. Il bambino aveva dato risposte "al di fuori dei limiti della norma". EEG: Conclusioni: Scarsa organizzazione, rallentamento e asimmetria dell'attivita' EEG. Aminoacidogramma plasmatico: livelli ridotti nell'ambito di 1 DS per alanina, cistationina, isoleucina, istidina, 3-metilistidina, prolina; citrullina aumentata + di 2 DS, ammoniemia 82 microg/dl (n. < 75). Screnings urinari: negativi. Cromatografia su carta di acidi urinari normale, ad esclusione di acidi organici urinari in GC/MS: Inoltre acido lattico 86 (n: < 25); ac. 3-CH-OH-butirrico 33 (n. < 3); uracile 37 (n. <27), valori espressi in mM/m di creatina. Creatina urinaria 7.70 microM/ml.

L'osservazione comportamentale descrisse un "bambino ipotonico con assenza di controllo della testa e del tronco, molto irritato e assonnato. Difficolta' a tenere gli oggetti in mano: piccoli tentativi di afferramento in posizione di fianco. ECG e visita cardiologica: nella norma. L'Ecografia addominale completa non mise in rilievo alcuna alterazione di qualsiasi distretto indagato. L'esame degli acidi grassi a catena molto lunga risulto' nella norma.

Una ulteriore RMN cerebrale aveva come referto: " Il sistema ventricolare appare in asse, anche se dismorfico, soprattutto a carico delle sezioni di dx. Anomalia di solcazione bilaterale a carico delle valli silviane associata ad anomalie del pattern corticale corrispondente, soprattutto a sinistra. Presenza di nodulo di eterotopia subependimale a carico del tetto della cella medi di sinistra ove si apprezza anche la presenza di un ulteriore anomalia di solcazione (un solco raggiunge il tetto della cella media stessa, interrompendo l'andamento del corpo calloso). Piu' ampi gli spazi subaracnoidei in regione fronto-insulare bilateralmente. Non alterazioni a carico del rachide cervicale". Fu dimesso dopo 9 giorni di ricovero con diagnosi di ritardo mentale e di encefalopatia.

Condizioni attuali (alla prima visita): manca il controllo del capo e del tronco. Prensione di 1 grado (a scuffia) con la mano dx. Tendenza alla retropulsione del capo e del tronco. Soffre il caldo. Spesso mani e piedi freddi. Mangia volentieri di notte, verso le 3.30 AM o verso le 6.00 AM. Braccio dx tendenzialmente in flessione. Tende ad estendere le dita dei piedi. Si stira.

Ha perdita di energia, e con il sonno recupera. Tira un po' al dolce: gelato e altri dolci molli. Molta facilita' alle malattie da raffreddamento con oltre 4 terapie con antibiotici in un anno. Dopo aver assunto antibiotici perde molta energia. Non ha intolleranza ai rumori, non perde saliva. Il linguaggio e' allo stadio della lallazione. Presente lieve strabismo convergente. Alvo tendenzialmente regolare.

Terapia (dosi giornaliere): Glutammina 125 mg; B1+B6+B12 125mg+125mg+500mcg; tetraidrofolati 7.5 mg; oxazepam 2 mg.

04.03.2002 Va meglio per i genitori, fatto confermato anche dalla fisioterapista e dalla neuropsichiatra infantile, entrambe non a conoscenza che il bambino sta facendo una terapia con farmaci. Migliorato il controllo del capo, sorride di piu'. Piu' presente. Vuole comunicare, usa di piu' la voce. Aumentata la lallazione. Acquisiti "v" e "gh", tende a imitare. Ora e' stitico spastico.

Usa meglio la mano dx in cui trattiene una matita, usata per disegnare dei cerchi. Usa anche la mano sn ma in maniera piu' grossolana . Il sonno e' allungato fin verso le 5-6 del mattino. Se ha mangiato poco di sera ha fame di notte. Se sta bene puo' arrivare con il sonno anche verso le 8.00 AM. Migliorato il movimento spontaneo. Nel suo lettino prova a star seduto tenendosi aggrappato alle sbarre. Ha avuto un episodio di scialorrea un giorno di febbre e vomito da influenza, con tosse (il vomito e' stato successivo alla tosse).

Ha fatto betametasone e salbutamolo. Rispetto ad episodi simili del passato non sono state notate differenze, se non per la minore durata delle febbre, fatto attribuito al betametasone. Ha avuto una perdita di energia post-influenzale minore. Strabismo invariato. Forse migliorato l'appetito.

Variazione terapeutica: Glutammina circa 187.5 mg, oxazepam 2.5 mg.

13.05.2002 Molto piu' presente. Ride di piu', vuol giocare. Piu' tonico, a volte ha piu' forza per rialzarsi. Se va in un luogo nuovo sembra piu' motivato a mantenere meglio il controllo del capo. Vuole afferrare di piu'. Ha avuto una gastroenterite, trattata con fermenti lattici. Successivamente e' stato flaccido per una settimana. Ha sempre il problema del reflusso gastrico.

All'inizio della terapia aveva tre cm di apertura del cardias, mente all'ultimo controllo si e' ridotta a un cm. Comunque non rigurgita. Tende ad usare di piu' la voce. Quando gioca fa un urlo (per intensificare lo sforzo?) Di rado ha momenti di ipertono in flessione che sembrano volontari. Ha sensazioni di solletico piu' accentuate, che gradisce. Riconosce sempre le persone, anche quelle viste di rado.

Ancora tendenza alla retropulsione, quando e' anche stitico e ha conati di vomito. Usa la mano dx con prensione di secondo tipo (palmare), usa volontariamente anche la mano sn. Per il sonno, dorme bene, Fa qualche fatica ad addormentarsi se e' stato eccitato durante il giorno. Non ha piu' fame di notte. Non sta seduto da solo sul lettino, con prensione alle sbarre. Meno ipersalivazione. Se trattenuto per le spalle si sforza di fare dei piccoli passi. Non ha piu' avuto necessita' di cortisonici. Lo strabismo non e' variato.

Mangia di piu' e tende di piu' a mettere le mani in bocca. Sopporta male il caldo. Vuole giocare con gli oggetti, che afferra e lascia cadere.

Nuova prescrizione terapeutica (dosi giornaliere): Glutammina 250 mg; Creatin-fosfato 500 mg, oxazepam 3 mg, B1+B6+B12 125mg+125mg+500mcg alternata con tetraidrofolati 15 mg.

09.09.2002. Va meglio.

Motricità: E' più tonico con più forza alle gambe, che muove in maniera alternata. Ha momenti di flessione ed estensione delle gambe, se si trova in posizione supina. Sul letto, da semisveglio, si volta da solo dalla posizione supina al fianco dx (nuova acquisizione). Se sul lato dx fa un movimento di estensione del capo. Usa di più anche le braccia, con un approccio dall'alto verso l'oggetto effettuato con la mano sn (specifica intenzione realizzata, prensione di secondo tipo). Ha più forza per trattenere un oggetto con la mano dx, se questo lo si mette nella mano. Tende di più a sfruttare i muscoli estensori del dorso a livello toraco-lombare. Usa questo movimento per manifestare o voler fare qualcosa. Controllo del capo non progredito, però controlla il capo per pochi secondi, se motivato.

Tende a tenere la bocca aperta. Ora nel sonno si muove e ride. Riesce a ruotare il capo in senso orario, ma solo se appoggiato. Il capo può cadere sia in avanti che indietro. La madre dice che, mentre in passato non reagiva quando tenuto in braccio, ora dimostra di reagire, adattandosi e manifestando una sua volontà motoria (più tonico e meno astenico). Se sostenuto per le ascelle, tende alla marcia, ma per effetto degli adduttori, tende a incrociare i piedi, però in qualche caso avanza saltellando. Se é scalzo riesce a fare un tratto più lungo, senza incrociare).

Sta meglio con nuovo passeggino (con forme fisse che indirizzano ad una corretta posizione della schiena), anche se ci ha messo una settimana ad adattarsi. A differenza che in passato, gli fa piacere essere trasportato in auto. Ancora lieve strabismo dx. La riabilitatrice dell'USL lo trova molto migliorato.

Alimentazione e intestino: Se mangia il gelato, tiene chiusa la bocca dopo averne messo in bocca un piccolo pezzo (evita che, sciogliendosi, il liquido del gelato gli fuoriesca dalla bocca). Nel mangiare, prima deglutiva in fretta, ora sembra assaporare di più i cibi. Comincia a masticare. Non ha cambiato gusti alimentari. Appetito normale o aumentato. Tende al dolce.

Assume omeprazolo, e se si prova a sospenderlo, nel tempo di tre giorni ha ipersalivazione, agitazione e sforzi di vomito. Con l'ecografia e' stato visto un reflusso esofageo di intensità lieve-media. E' diventato più stitico con feci più dure, salta un giorno o due.

Emotività: Un po' provocatorio, tende a rovesciare il piatto o a buttar giù la torre dei cubetti. Fa festa alla madre, appena la vede. Dimostra di più i suoi sentimenti. Se ride perché contento, ha una risata molto più libera e forte.

Salute generale: Da 6-7 mesi non assume più antibiotici o cortisone, non più malattie da raffreddamento. In questo periodo non ci sono stati controlli da parte di medici specialisti esterni.

Intelligenza e linguaggio: Usa molto la vocalizzazione, che e' più espressiva (per intensità e per tono). Aumentata la lallazione. Migliorata la comprensione verbale. Ha cominciato a giocare con gli oggetti, sbattendoli e facendo rumore (relazione d'oggetto). Alla sera, prima di dormire, vuol giocare, indicandolo con il braccio dx. E' come se avesse una programma orario interno. Per la sua insegnante é molto attento. La coordinatrice della scuola materna, che non lo vedeva da più di un anno, lo trova molto migliorato.

Variazione Terapeutica (dosi giornaliere):. Creatina 1000mg; B1+B6+B12 125mg+125mg+500mcg alternata con tetraidrofolati 15 mg, oxazepam 4 mg, glutammina 250 mg.

03.02.2003 Per i genitori va meglio.

Motricità: Le cosce si sono un po' irrobustite. In posizione supina muove le gambe in maniera alternata. Non sono stati notati miglioramenti del tono muscolare, ma la madre, quando lo tiene in braccio, lo sente più tonico. Scarso controllo del capo, non modificato. Se supino può girarsi anche sul fianco sn. E' riuscito ad alzare il capo dalla posizione prona. Se glielo si chiede ("Batti cinque") batte la mano contro quella della madre. A volte tiene il pollice coperto dalle altre dita, ma per poco. Se gioca con la sorella, fa vedere capacità motorie maggiori. E' stato visto ruotare il capo anche verso sn. Se seduto, l'approccio della prensione e' a scopa. La prensione è palmare, e talvolta pollico-digitale. Ha più forza nel tener stretto un oggetto tra le mani . Con le mani arriva a prendere i cordoni della felpa, con un prensione che sembra proprio pollico-digitale. Tende a rovesciare gli oggetti con un gesto provocatorio. Quando e' stato a casa dall'asilo (vacanze di Natale e fine anno) sembrava avesse più energia. Voleva giocare e faceva il sonnellino del pomeriggio verso le 16, anziché verso le 13. Lo strabismo e' ancora presente, ma ora sembra alternante.

Alimentazione e intestino: Il gusto e' più sviluppato, assapora i cibi. Conosce di più i sapori, cerca meno le cose dolci e gradisce quelle saporite (pizza). Se c'è qualcosa che non gli piace, lo soffia fuori, come se la sputasse (nuova acquisizione). All'asilo mangia di tutto e quasi interamente la sua porzione. A cena mangia poco, ma prima di dormire beve 200 ml di latte con sei biscotti. Forse ha cominciato a masticare qualcosa. Solitamente manda giù il cibo semisolido dopo averlo succhiato. La bocca e' tendenzialmente aperta, ma se mangia la tiene chiusa mentre succhia il cibo. Con lo stomaco va meglio, dopo aver regolato diversamente la terapia del mattino, il vomito è raro (assume sempre omeprazolo). L'intestino è più regolato.

Emotività: Dimostra di più i suoi sentimenti. Se contento, ride a lungo, con un riso spontaneo. Tende a manifestare la contentezza con particolare lallazione se gli si accosta il cellulare, quando la madre telefona dal lavoro e gli parla, mentre in passato piangeva. Fa un po' difficoltà ad adattarsi agli ambienti nuovi. All'asilo dimostra precise preferenze per i compagni, accettandone pochi. Se in automobile, riesce a star più a lungo sul suo seggiolino, ma se c'è qualcuno, dopo un po' vuol venire in braccio. A casa, si è adattato a ricevere il cibo dalla madre, oltre che dal padre.

Salute generale: Ha avuto gastrite e influenza, curate con antibiotico, salbutamolo solfato e betametasone. A parte questo, è sempre stato bene. Ha già dovuto curare tre denti.

Intelligenza e linguaggio: All'asilo é più presente. Capisce di più. La lallazione è aumentata per quantità e forse emette due sequenze sonore intenzionali e sostitutive della parola. Ha individuato compiti precisi nei familiari: la sorella per il gioco, la madre per l'essere accudito, il padre per il mangiare. Ha una netta sensazione del passare del tempo che, probabilmente, ha collegato a certe azioni ripetute al medesimo orario, da chi gli sta intorno. E' più vispo al mattino.

Variazione Terapeutica (dosi giornaliere): Sospeso B1+B6+B12 12 e sostituito con Supradyn™ (polivitaminico con sali ninerali) 1/2 cp alternata con tetraidrofolati 15 mg.

Discussione.

Una ricerca sulla letteratura tra il 1960 e il 2002 con parole chiave microgiria, micropolygiria, e polymicrogiria non ha dato alcun risultato. Come sintomo, la polimicrogiria (o, micropoligiria) e' stata trovata parte di tre malattie, la Distrofia muscolare di Fukuyama, l'adrenoleucodistrofia, e la sindrome di Neu-Laxova.

La prima e' una malattia genetica, ereditata con tratto autosomico recessivo. La seconda e' caratterizzata da un abnorme aumento plasmatico di acidi grassi a catena molto lunga, che si accumulano nella sostanza bianca cerebrale e nelle ghiandole surrenali. La terza, rarissima, ha tra le altre caratteristiche salienti, un ritardo di crescita fetale, un edema generalizzato e la cute squamosa, e sembra essere ereditata come tratto autosomico recessivo. (Physicians' guide to rare diseases, 1999)

Nessuna delle tre si attaglia al nostro caso e la seconda e' stata scartata anche per la normalita' plasmatica degli acidi grassi a catena molto lunga. Le diagnosi sono state: ipotonia congenita (a 9 mesi); ritardo mentale e encefalopatia (a circa 11 mesi).

L'unico provvedimento terapeutico in corso, al momento della prima visita, era costituito da 2 sedute di fisioterapia a settimana. Se non si puo' escludere il fatto di trovarsi di fronte ad una malattia genetica, sembra comunque trattarsi di evento molto improbabile, e attualmente senza precedenti.

Alla prima visita erano invece presenti sintomi di stress, quali:

- Soffre il caldo;

- Spesso ha mani e piedi freddi;

- Molta facilita' alle malattie da raffreddamento;

- Tira un po' al dolce: gelato e altri dolci molli.

Non era molto, ma permetteva di ritenere che uno stress, quasi certamente metabolico interno, facesse sentire la sua presenza. Questo portava anche ad ipotizzare che un tentativo di terapia antistress poteva dare qualche risultato.

Gia' a distanza di circa un mese si vedevano miglioramenti, confermati "dalla fisioterapista e dalla neuropsichiatra infantile, entrambe non a conoscenza che il bambino sta facendo una terapia con farmaci".

Questa condotta di far giudicare alla cieca degli specialisti della sanita' pubblica, obbedisce a due precauzioni. La prima, e' quella di non far arrivare ai genitori dei consigli negativi acritici prima ancora di iniziare la terapia (questo capita molto spesso, in caso contrario).

Sicuramente il prescrivere una benzodiazepina, sia pur a basso dosaggio, a un bambino molto ipotonico, concettualmente sembra una eresia. La seconda riguarda la assoluta affidabilita' di eventuali giudizi positivi.

Per quel che riguarda i risultati ottenuti fino ad ora, c'e' stata una netta tendenza al miglioramento del tono muscolare, tono dell'umore, della attenzione e del linguaggio, e anche di sintomi che sembrano neurologici (uso delle mani), quasi certamente anche un miglioramento delle difese immunitarie. I farmaci prescritti fino ad ora hanno agito su glutammato e GABA (glutammina, vit.B6, oxazepam), sull'ATP (glutammina e creatin-fosfato), sulla immunita' cellulo-mediata (oxazepam e glutammina), sul neurotrofismo (vit. B1, vit. B6 e vit. B12) e sulla crasi ematica (vit. B12 e folati).

Sicuramente dodici mesi di terapia non sono molti, per un caso cosi' complesso, ma quella che sembrava una situazione statica e' ora in movimento, e anche il poco e' sempre un guadagno. Questo resoconto verra' regolarmente aggiornato, man mano che il bambino tornera' a controllo.

Conclusioni.

E' stato ampiamente descritto il caso un bambino di circa 3 anni alla prima visita, con grave ipotonia, ritardo motorio, mentale e del linguaggio, e con micropoligiria cerebrale., vista alla RMN. La presenza di alcuni sintomi di stress hanno fatto tentare una terapia con farmaci agenti sul glutammato, sul GABA, sull' ATP, sull'immunita' cellulo-mediata, sul trofismo dei nervi periferici, e sulla crasi ematica.

A distanza di dodici mesi sono stati notati miglioramenti del tono muscolare, del tono dell'umore, della attenzione e del linguaggio, dell'uso delle mani, e anche delle difese immunitarie aspecifiche. Ancora una volta una terapia antistress permette di ottenere qualche risultato in un caso in cui non si riteneva possibile poter agire.

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Cocchi R.: Glutamine as the key amino acid in promoting cell-mediated immunity: 20 years of clinical experience. Amino Acids 1999c, 17: 104.

First published on Internet on June 2002: Copyright by Renato Cocchi, 2002.

Corrispondenza: dr Renato COCCHI, via Rabbeno, 3

42100 Reggio Emilia (Italy).

renatococchi@libero.it

Testo in inglese

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